PMC

Similitudini și diferențe în fenotipul clinic al hemofiliei A și B

Numeroasele episoade de sângerare pe care le suferă persoanele cu hemofilie severă pot duce la dizabilități pe termen lung. Sângerările articulare recurente pot duce la artropatie severă, atrofie musculară, pseudo-tumori și conduc la durere cronică și mobilitate afectată care necesită adesea intervenții chirurgicale și artroplastie pentru a îmbunătăți funcția articulară. HA și HB prezintă caracteristici clinice similare; cu toate acestea, mai multe studii au raportat posibile diferențe în ceea ce privește frecvența sângerărilor și consumul de factori,14 scorurile clinice,15 și necesitatea intervenției chirurgicale ortopedice.16,17

Posibila evoluție clinică diferită a HB a fost sugerată inițial în 1959 de Quick18 și s-a bazat pe 24 de cazuri de HB pe care le-a studiat personal. El a observat că HB, chiar și în forma sa cea mai severă, poate fi mai puțin incapacitantă și invalidantă decât HA, și că această diferență era deosebit de pronunțată după adolescență. Cu toate acestea, trebuie ținut cont de faptul că, din punct de vedere istoric, în unele studii, HB severă a fost definită cu un FIX <2% care ar putea contribui la o tendință de sângerare mai puțin severă în comparație cu HA, definită de obicei cu un FVIII <1%. Cu toate acestea, la patruzeci de ani după Quick, un studiu retrospectiv care a raportat caracteristicile demografice, internările în spital și cauzele de deces ale pacienților cu hemofilie a fost realizat în Scoția de Ludlam et al.19 Aceștia au studiat retrospectiv 282 de pacienți cu hemofilie în perioada 1980-1994 care au fost tratați predominant cu terapie la cerere. Autorii au constatat o rată mai mică de internări în spital pentru pacienții cu HB la toate nivelurile de severitate, sugerând că aceste persoane au un fenotip de sângerare mai blând în comparație cu pacienții cu HA.

Rezultate în concordanță cu acestea au fost obținute în SUA câțiva ani mai târziu, într-un studiu transversal efectuat între mai 1998 și mai 2002.20 Datele colectate de la 4.343 de bărbați cu hemofilie cu vârste cuprinse între 2 și 19 ani au inclus vârsta, frecvența sângerărilor, istoricul familial, statutul de asigurat, procedurile ortopedice, utilizarea profilaxiei, vârsta la diagnostic și la prima vizită la centrul de tratament al hemofiliei (HTC), frecvența vizitelor, tipul de hemofilie, statutul de inhibitor, rasa/etnia, indicele de masă corporală. Autorii au evidențiat faptul că, în general, persoanele cu HB au raportat în mod constant mai puține episoade de sângerare, indiferent de vârstă sau gravitate. În mod interesant, în rândul persoanelor cu deficit moderat de factori, cei afectați de HA au avut un grad mai mare de limitare a amplitudinii mișcărilor în comparație cu persoanele cu HB.

Un sondaj efectuat în 2006 cu scopul de a descrie utilizarea profilaxiei la pacienții de toate vârstele și severitățile cu HA sau HB din Canada a arătat, de asemenea, unele diferențe între tratamentul HA și HB.21 Datele privind 2.663 de persoane (2.161 hemofilie A, 502 hemofilie B), au fost returnate de 22 de HTC canadiene, totalizând 98% din populația canadiană cu hemofilie. Atunci când au comparat utilizarea profilaxiei, autorii au raportat că 32% dintre pacienții cu HB severă primeau profilaxie, comparativ cu 69% dintre pacienții cu HA severă. Cu toate acestea, nu este clar dacă această diferență este rezultatul unei diferențe reale sau percepute în fenotipul clinic sau doar reflectă abordarea terapeutică tradițională a pacienților cu HB.

Cu toate acestea, un studiu ulterior a raportat rezultate similare. Într-un proiect menit să construiască un scor compozit (Hemophilia Severity Score, HSS) pentru a evalua severitatea bolii, Schulman et al. au evaluat 100 de pacienți afectați de HA (n=67) și HB (n=33).15 Acesta a fost conceput ca o măsurătoare cuprinzătoare a severității clinice a bolii și a luat în considerare numărul de sângerări articulare pe an, scorul articular ortopedic și consumul anual de FVIII. În mod interesant, HSS a fost mai mare pentru HA severă decât pentru HB severă (mediana=0,29; IQR=0,23-0,45) (P= 0,031). Acest rezultat nu a fost reprodus într-o validare externă ulterioară a scorului într-un studiu mai mic, realizat într-un singur centru din Italia. În acest caz, au fost înrolați 65 de pacienți hemofilici consecutivi (57 cu HA, 8 cu HB) și nu s-au constatat diferențe în scorul HSS între HA și HB (mediana=0,87 pentru HA severă vs. 0,91 la pacienții cu HB severă).22

Un studiu suplimentar care a arătat indirect o posibilă diferență în fenotipul clinic al HA severă în comparație cu HB a fost publicat câțiva ani mai târziu. Acest studiu monocentric, caz-control, a fost efectuat în Italia pentru a evalua rolul genotipului și al potențialului de trombină endogenă (ETP) ca posibili predictori ai fenotipului clinic al pacienților afectați de hemofilie severă.3 Autorii au evaluat pacienții care prezentau o tendință de sângerare extrem de ușoară (n=22) în comparație cu cei care prezentau o tendință de sângerare tipică (n=50). În acest studiu, șansele de a avea o formă mai ușoară a bolii au fost de cinci ori mai mari la pacienții cu HB în comparație cu persoanele afectate de HA severă.3

Mai recent, a fost publicat un studiu retrospectiv al unui singur institut canadian care a evaluat posibilele diferențe între frecvența sângerărilor și utilizarea concentratului de factor în rândul pacienților adulți cu HA severă și moderată și HB.14 Șaizeci și opt de pacienți cu HA (58 severă, 10 moderată) și 20 de pacienți cu HB (15 severă, 5 moderată) au fost studiați între 2001 și 2003. Deși nu a fost observată nicio diferență semnificativă în ceea ce privește consumul de factor între cele două grupuri, 10 din 68 (14,7%) de pacienți cu HA au avut proceduri chirurgicale pentru a corecta complicațiile musculo-scheletice, în comparație cu doar 1 din 21 (4,7%) din grupul de pacienți cu HB. Evenimentele de sângerare au fost, de asemenea, mai frecvente în grupul HA. Un total de 2.800 de evenimente hemoragice au fost raportate în grupul HA sever (media 16/pacient/an), în timp ce 502 sângerări totale au fost raportate în rândul pacienților cu HB sever (media 11/pacient/an). Diferența în ceea ce privește numărul mediu de sângerări pe an a fost și mai pronunțată atunci când au fost luați în considerare pacienții cu deficit moderat de factori: 4,6 pentru pacienții cu HA (n=10) și 1,06 pentru pacienții cu HB (n=5).

Cu toate acestea, câțiva ani mai târziu, un studiu efectuat pe pacienți pediatrici cu HA și HB a arătat rezultate aparent contrastante;23 în general, acest studiu a arătat o severitate similară în ceea ce privește fenotipul de sângerare în timpul stadiului inițial al bolii în cazul hemofiliei severe și în cazul hemofiliei A și B moderate.

Cohorta de pacienți din această analiză a fost alcătuită din pacienți HA și HB severi și moderați consecutivi din studiul PedNetHaemophilia Registry și pacienți cu HA severă din studiul RODIN. Au fost incluși în total 582 de pacienți cu HA severă și 76 cu HB severă și nu au existat diferențe în ceea ce privește vârsta la prima expunere la factorul de coagulare (0,81 vs. 0,88 ani; P=0,20), vârsta la prima sângerare (0,82 vs. 0,88 ani; P=0,36) sau vârsta la prima sângerare articulară (1,18 vs. 1,20 ani; P=0,59).23 Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că acest studiu diferă substanțial de celelalte în ceea ce privește: a) vârsta (populația pediatrică vs. adulți); b) utilizarea extensivă a profilaxiei (autorii au raportat o intenție uniformă de tratament cu profilaxie continuă la 90% dintre pacienții născuți între 1 ianuarie 2000 și 1 ianuarie 2010); c) tipul de rezultate evaluate (caracteristicile sângerării în stadiul incipient al bolii comparativ cu fenotipul sângerării mai târziu în viață și complicațiile musculo-scheletice). Este interesant de luat în considerare faptul că pentru toți parametrii din acest studiu a existat o tendință nesemnificativă către o vârstă mai timpurie la sângerare la pacienții cu HA față de cei cu HB.

Un sprijin solid pentru frecvența diferită a episoadelor de sângerare între cei doi provine din două studii recente care au recrutat pacienți cu HA și HB, toți tratați la cerere, pentru studii de fază III cu produse recombinante cu acțiune prelungită.24,25 Aceste studii au arătat în mod clar că, la înrolare, ratele de sângerare anualizate în anul anterior intrării în studii au fost semnificativ mai mari la pacienții cu HA.

O contribuție semnificativă la înțelegerea posibilei evoluții diferite a artropatiei hemofilice în HA și HB a fost produsă de Melchiorre et al. în 2016.26 În acest studiu, care a inclus în principal pacienți adulți, autorii au arătat că scorul ecografic a fost semnificativ mai rău în HA atunci când a fost comparat în funcție de vârstă și de frecvența hematozei. De asemenea, scorul clinic al Federației Mondiale de Hemofilie în grupul HB a fost mai mic , indicând o artropatie mai puțin severă decât la pacienții cu HA cu un număr total similar de hematoze. În plus, analiza osteoprotegerinei circulante (care joacă un rol protector pentru osul subcondral) și a receptorului activator al factorului nuclear-kB și a ligandului RANK (implicat în activarea osteoclastelor și în eroziunile osoase) a arătat un profil mai favorabil la pacienții HB. Rezultate concordante au fost obținute cu analiza histologică efectuată pe țesutul sinovial recoltat de la acești pacienți. Luate împreună, aceste date au confirmat o evoluție mai puțin severă a artropatiei la pacienții cu HB și au lărgit înțelegerea noastră cu privire la mecanismele fiziopatologice care stau la baza ratei diferite de deteriorare articulară și a severității bolii.

Datele publicate în 2018 de Mancuso et al.27 , care raportează un studiu care vizează dezvoltarea și validarea criteriilor de definire a hemofiliei clinic severe (CSH), au arătat din nou că deficitul de FIX este asociat cu un fenotip clinic mai blând atunci când se compară pacienții cu aceeași activitate factorială reziduală. În acest studiu, autorii au evaluat capacitatea FVIII/FIX rezidual circulant măsurat la diagnostic cu ajutorul unui test de coagulare într-o singură etapă de a discrimina un fenotip clinic sever (definit a priori ca un scor CSH >3). Este important faptul că rezultatele au arătat o sensibilitate de 0,87 pentru FVIII, dar numai 0,68 (95%CI: 0,43-0,87) pentru FIX, luând în considerare un cut-off de 1 UI/dL. În acest studiu, 65,5% (156 din 238) dintre pacienții cu HA severă și 41,2% (13 din 31) dintre pacienții cu HB severă au avut un scor CSH >3. Proporția mai mare de pacienți cu HA cu un scor de severitate >3 sugerează, de asemenea, în această cohortă de pacienți, posibilul fenotip mai blând la pacienții cu HB. În rândul pacienților cu boală severă, șansele de a avea o formă mai severă din punct de vedere clinic a simptomelor de sângerare în HA a fost de 2,63 (95%CI: 1,23, 5,64). Aceste rezultate au fost confirmate recent și într-un studiu privind pacienții cu HA și HB cu boală ușoară.28

.