Cucerirea și colonizarea spaniolă a El Salvador a început în 1524, odată cu sosirea unei expediții din Guatemala condusă de Pedro de Alvarado. Trupele lui Alvarado au întâmpinat o opoziție hotărâtă din partea unui trib Nahua, Pipil, care ocupa o mare parte din regiunea de la vest de râul Lempa. Cu toate acestea, tacticile și armamentul superior le-au permis spaniolilor să avanseze până la capitala Pipil din Cuscatlán. Alvarado s-a întors curând în Guatemala, dar o a doua expediție, în 1525, a fondat un oraș spaniol numit San Salvador în apropiere de Cuscatlán. Cu toate acestea, războinicii Pipil i-au forțat pe coloniștii spanioli să se retragă, iar comunitatea avea să fie relocată de mai multe ori înainte de a se stabili definitiv în 1528.
După aceea, orașul San Salvador avea să servească drept capitală a unei provincii cu același nume care includea cea mai mare parte din cele trei sferturi estice ale teritoriului actualului El Salvador. Zona din vest (care cuprinde regiunile actuale Sonsonate, Santa Ana și Ahuachapán), pe care Pipilii o numeau Izalcos, a fost organizată în 1558 ca provincie autonomă Sonsonate și nu va fi încorporată ca parte a El Salvadorului până în 1823.
Teritoriile care vor forma El Salvador au devenit centrul agricol al căpităniei generale a Guatemalei. Deși majoritatea locuitorilor au fost nevoiți să depindă de o agricultură de subzistență, spaniolii mai norocoși au găsit bogăție în exportul unei varietăți de produse locale, toate acestea cunoscând perioade de „boom și de criză”. Cacao a fost cea mai importantă sursă de bogăție în secolul al XVI-lea. Concurența crescută din partea altor colonii a dus la o scădere semnificativă a veniturilor din cacao până în 1590, iar secolul următor a fost în mod clar o perioadă de stagnare pentru regiune. Redresarea din anii 1700 a venit ca urmare a creșterii exporturilor de indigo.
Comerțul cu indigo a dus la dezvoltarea unei forme destul de sofisticate de agricultură comercială și la crearea unor mari proprietăți exploatate de familii ai căror membri au jucat un rol de conducere în afacerile provinciale. Cu toate acestea, pentru populația indigenă, boom-ul indigoului a însemnat în principal că o povară suplimentară a fost pusă pe o forță de muncă deja epuizată.
.