6.4 Tulburarea obsesiv-compulsivă
NMDARMN este omniprezent și implicat în multe funcții fundamentale ale SNC, inclusiv cogniția, recompensarea, funcția motorie etc. Modularea sa poate oferi cu siguranță rezultate benefice în circuitele care implică aceste funcții. Privind retrospectiv, deși tratamentul de ameliorare a NMDA este deosebit de relevant pentru schizofrenie, având în vedere că antagoniștii NMDAR generează simptome „asemănătoare schizofreniei”, nu este surprinzător faptul că tratamentul este, de asemenea, benefic pentru o varietate de tulburări ale SNC. De fapt, eficacitatea tratamentului cu NMDA nu se limitează la schizofrenie și depresie. Eficacitatea fusese, de asemenea, demonstrată în ameliorarea simptomelor tulburării obsesiv-compulsive (TOC) prin tratamentul cu sarcosină (Wu, Tang, Lane, Tsai, & Tsai, 2011), ceea ce este în concordanță cu implicarea neurotransmisiei glutamatergice în circuitele TOC (Pittenger, 2015).
TOC este o tulburare psihiatrică comună, care afectează 2-3% din populație. Există o alterare a neurotransmisiei mediate de receptorii de glutamat în TOC; nivelurile de glutamat estimate prin spectroscopie prin rezonanță magnetică sunt semnificativ ridicate în caudat, dar semnificativ reduse în cortexul cingular anterior la pacienții cu TOC naivi de medicamente (Rosenberg et al., 2000). Antagoniștii NMDAR, cum ar fi AP5, ketamina și fenciclidina, determină o creștere patologică a glutamatului (Liu & Moghaddam, 1995), care este reversibilă fie prin agoniști NMDAR, cum ar fi glicina, fie prin inhibitori nespecifici ai glutamatului, cum ar fi lamotrigina, atât în studiile preclinice pe animale, cât și la om (Anand et al., 2000). Studiile de asociere genetică a TOC au identificat două gene de susceptibilitate care sunt vitale pentru neurotransmisia glutamatergică: o genă a transportatorului de glutamat, SLC1A1 (Wendland et al., 2009), și gena subunității NR2B (Arnold et al., 2004). Două modele recente de animale transgenice de alterare a funcției NMDA demonstrează un comportament compulsiv: Șoarecele knock-out SAPAP3, care prezintă o alternanță specifică striatumului a compoziției subunităților NMDAR (Welch et al., 2007), și șoarecele transgenic G72/G30, un regulator DAAO, (Otte et al., 2009). În plus, antagonistul NMDAR MK-801 exacerbează comportamentul repetitiv de cățărare și săritură într-un model de șoarece transgenic D1CT-7 de sindrom Tourette comorbid și TOC (McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000). Prin urmare, potențarea funcției NMDA poate corecta NMDARMN dezadaptativ care stă la baza comportamentelor OCD. Pe de altă parte, memantina, dar nu și antagonistul AMPA și riluzolul, inhibă în mod semnificativ comportamentul murin de îngropare a marmurei, un potențial model animal pentru TOC (Egashira și colab., 2008). Infuzia de ketamină redă o rată de răspuns la tratament mult mai bună, care poate persista timp de cel puțin 1 săptămână (Rodriguez et al., 2013). În general, acest lucru sugerează că atât agoniștii, cât și antagoniștii NMDAR pot îmbunătăți simptomele TOC, similar cu depresia.
Diferiți agoniști și antagoniști NMDAR au efecte diferențiate la nivel regional și temporal asupra circuitelor fronto-subcorticale (FSC), având în vedere că: (1) NMDAR-urile sunt compuse din subunități diferite și exprimate diferențiat atât regional cât și temporal în timpul dezvoltării (Monyer et al., 1992); și (2) compoziția alternativă a subunităților NMDAR are ca rezultat diversitatea funcțională a canalului ionic (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003). Polimorfismul genei GRIN2B a subunității NR2B a fost implicat în TOC, iar șoarecele care a suprimat gena SAPAP3 are un raport NR2A/NR2B scăzut în striatum cu EPSC-uri de câmp semnificativ reduse și exprimă un fenotip legat de TOC (Welch et al., 2007). Prelucrarea sinaptică a intrărilor excitatorii este, de asemenea, diferită în striatum ventromedial față de striatum dorsolateral (Chapman et al., 2003). Având în vedere complexitatea moleculară, anatomică, de dezvoltare și fiziologică a NMDARMN, ipoteza dezechilibrată a căilor „directe” și „indirecte” poate explica rapoartele clinice și preclinice conform cărora atât agoniștii NMDAR, cât și antagoniștii NMDAR necompetitivi sunt eficienți pentru TOC.
OCD este un alt exemplu că tratamentele bivalente NMDA – intensificare sau inhibiție – pot îmbunătăți simptomele implicate. Acest lucru este în concordanță cu ipoteza că tonusul glutamatergic dezechilibrat, mai degrabă decât să fie prea ridicat sau prea scăzut, în FSC este asociat cu manifestările comportamentale ale TOC (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). Prin urmare, consolidarea NMDARMN în FSC pentru a obține un tonus echilibrat între căile directe și indirecte poate fi benefică pentru pacienții cu TOC. De exemplu, sarcosina își poate exercita efectul terapeutic prin modularea dezechilibrului dintre căile „directe” și „indirecte” din FSC implicate în TOC (Rosenberg et al., 2000; Saxena et al., 1998; Wendland et al, 2009).
În 3 rapoarte de caz și 1 mic studiu deschis, memantina, un antagonist NMDAR slab necompetitiv, s-a dovedit a fi eficace ca tratament adițional pentru TOC rezistent (Hezel, Beattie, & Stewart, 2009; Hosenbocus & Chahal, 2013). În urma unei noi paradigme care utilizează d-cicloserina, un agonist parțial care acționează pe situsul NMDAR co-agonist, pentru a facilita terapia de expunere pentru tulburările de anxietate (Rothbaum, 2008), 2 studii privind TOC au constatat avantajul tratamentului adjuvant cu d-cicloserină față de un placebo (Andersson et al., 2015; Wilhelm et al., 2008).
d-cicloserina este implicată în mod critic în învățarea fricii și în stingerea fricii atât la rozătoare, cât și la om. În mod specific, antagoniștii NMDA blochează extincția fricii la rozătoare, în timp ce agoniștii NMDA sporesc extincția fricii. Administrarea pe termen lung a diferitelor clase de antidepresive reduce subunitățile NMDAR, precum și situsul co-agonist la care se leagă d-closerina, în timp ce imipramina abolește facilitarea normală a extincției fricii indusă de d-closerină la șobolani, iar magnitudinea terapiei de realitate virtuală facilitată de d-closerină pentru tulburarea de stres posttraumatic este mai mică la pacienții care primesc medicamente psihotrope, cum ar fi SRI-urile.
Consecvent cu interacțiunea d-cicloserinei cu antidepresivele, d-cicloserina nu mărește efectele terapiei cognitiv-comportamentale (CBT), dar prezintă o interacțiune semnificativă cu medicația antidepresivă. Acest lucru sugerează că antidepresivele pot fi interschimbabile cu d-cicloserina pentru a bloca efectul său de facilitare a extincției fricii (Andersson et al., 2015). Prin urmare, utilizarea d-cicloserinei poate fi o strategie promițătoare pentru îmbunătățirea simptomelor TOC, dar ar trebui să se limiteze doar la pacienții fără antidepresive. În mod interesant, SRI și agentul NMDA pot acționa asupra aceluiași substrat neuronal pentru a îmbunătăți simptomele TOC. Farmacoterapia cu SRI sau psihoterapia bazată pe expunere ameliorează doar 40-60% dintre pacienți. Prin urmare, este important să se analizeze dacă există o cale de tratament care să se adreseze diferitelor subpopulații care răspund la SRI (CBT) față de agenții NMDA.
În studiul nostru cu sarcosină pentru pacienții cu TOC, efectul sarcosinei apare cu doze mai mici decât cel pentru pacienții cu schizofrenie (Lane et al., 2005; Tsai, Lane, et al., 2004). Pacienții primesc o doză medie de sarcosină de 1520 ± 549 mg/zi. Scorurile medii inițiale și finale ale scărilor Yale Brown Obsesiv-Compulsiv (Y-BOCS) și Hamilton Anxiety Scales scad semnificativ în timp. Este interesant faptul că subiecții naivi la medicamente răspund mai favorabil decât subiecții care au fost expuși anterior la tratamentul cu SRI; 4 (50%) subiecți naivi la medicamente sunt clasificați ca respondenți (interval de reducere a simptomelor: 46,7-69,2%). Scăderea scorurilor Y-BOCS este, de asemenea, mai mare la subiecții naivi la medicamente decât la grupurile non-naivi. Constatările noastre sunt în concordanță cu un efect reciproc exclusiv între SRI și agenții NMDA (Andersson et al., 2015). În plus, răspunsul este rapid în primele două săptămâni prin tratamentul cu sarcosină. Cinci dintre cei 8 respondenți finali au îndeplinit criteriile de răspuns în termen de 2-4 săptămâni de tratament cu sarcosină, ceea ce este mai rapid decât debutul răspunsului terapeutic cu SRI.
Sarcosina a îmbunătățit, de asemenea, în mod semnificativ simptomele TOC la 27% (3 din 11) dintre pacienții din grupul add-on. Antagoniștii NMDAR au efecte directe sau indirecte asupra sistemelor de monoamine prin blocarea NMDAR localizate pe neuronii glutamatergici și GABAergici (Egashira et al., 2008). Alternativ, inhibitorii GlyT-1 pot nu numai să restabilească influența glutamatergică asupra neuronilor serotoninergici raphe, ceea ce duce la normalizarea echilibrului GABA/glutamat în cortexul cerebral și la o inhibiție generală asupra circuitelor neuronale prefrontale, dar își exercită, de asemenea, efectul direct asupra căilor din FSC.
Considerând împreună, constatăm că efectele de tratament ale SRI și ale agenților NMDAR nu sunt aditive, ci aproape „se exclud reciproc”. Este posibil ca efectul terapeutic al SRI sau al sarcosinei pentru TOC să converge asupra FSC prin diminuarea activității ganglionilor bazali ventromediali în raport cu cea din sistemul dorsolateral sau prin reducerea hiperactivităților glutamatergice în cortexul frontal. Fie SRI, fie agenții NMDAR singuri pot atinge un plafon terapeutic, iar tratamentul combinat nu poate aduce mai multe îmbunătățiri, cum ar fi în grupul non-naiv SRI. Acest lucru poate fi înțeles cu condiția ca: (1) proiecțiile glutamatergice cortico-rafe și serotoninergice rafe-corticale pot forma o buclă prin care semnalele de intrare excitatorii sunt convertite în ieșiri inhibitorii care se proiectează înapoi în cortexul cerebral; (2) administrarea cronică de SRI duce la o expresie adaptivă a subunităților NMDAR și la o modificare specifică regiunii NMDARMN în SNC; și (3) serotonina poate exercita acțiuni duble prin stimularea receptorilor 5-HT 2A de pe interneuronii GABA și a receptorilor 5-HT1A de pe neuronii glutamatergici din cortexul prefrontal, inhibând astfel indirect ieșirea glutamatergică primară către striatum ventral.