Înainte de Saturday Night Live, Shannon a lucrat ca hostess la restaurantul Cravings de pe Sunset Boulevard și ca demo girl la supermarketul Gelson’s din Marina Del Rey. A dat o audiție pentru primul ei mare rol în film și a fost distribuită, jucând rolul secundar al lui Meg în remake-ul filmului horror The Phantom of the Opera din 1989, cu Robert Englund. În 1991, a avut o scurtă apariție în cel de-al doilea sezon al serialului Twin Peaks, în rolul „doamnei fericite care dădea o mână de ajutor”, iar în 1993, a apărut cu roluri minore în trei episoade ale serialului In Living Color, primul într-o reclamă TV falsă cu Shawn Wayans în rolul lui Chris Rock, al doilea într-o schiță cu Jim Carrey, în care a jucat rolul sergentului Stacey Koon de la LAPD, iar al treilea fiind o parodie a Star Trek.
Shannon a dat marea lovitură în februarie 1995, când a fost angajată ca actriță în Saturday Night Live pentru a o înlocui pe Janeane Garofalo, după ce Garofalo a plecat la jumătatea sezonului din cauza unor diferențe creative. Shannon a fost unul dintre puținii membri ai distribuției care au fost păstrați (alături de David Spade, Norm Macdonald, Mark McKinney și Tim Meadows) atunci când Lorne Michaels și-a revizuit distribuția și scenariștii pentru sezonul 21 (1995-96).
A apărut într-un episod din 1997 din Seinfeld intitulat „The Summer of George”, unde a jucat rolul lui Sam, colegul care o înnebunea pe Elaine Benes pentru că nu-și legăna brațele în timp ce mergea. De asemenea, a apărut în videoclipul lui Sheryl Crow pentru cântecul „A Change (Will Do You Good)” și a jucat rolul recurent al vecinei nebune Val Bassett, dușmanul lui Grace Adler, în serialul Will & Grace, apărând în cinci episoade pe parcursul celor opt sezoane ale sitcomului. În 1998, a interpretat rolul lui Emily Sanderson în filmul „A Night at the Roxbury”, în care au jucat Will Ferrell și Chris Kattan, care erau și ei membri ai distribuției SNL la acea vreme. a apărut, de asemenea, în „Sex and the City” într-un număr de episoade.
În 1999, Shannon a jucat în Superstar, un lungmetraj bazat pe cel mai faimos personaj al ei din SNL, Mary Katherine Gallagher, eleva ciudată de la o școală catolică care aspiră să devină un superstar muzical.
În timpul apariției sale la SNL, Shannon și-a găsit timp să joace și în filmul Never Been Kissed (1999) și How The Grinch Stole Christmas (2000) și Serendipity alături de Kate Beckinsale (2001). Shannon a părăsit SNL în 2001, depășind-o pe Victoria Jackson ca fiind cea mai longevivă membră a distribuției feminine a emisiunii (de atunci a fost depășită de Rachel Dratch, Maya Rudolph și Amy Poehler). În 2003, a apărut în comedia romantică My Boss’s Daughter și în remake-ul televizat al filmului The Music Man.
În 2004 a jucat într-un serial de televiziune de scurtă durată al rețelei Fox, Cracking Up, alături de actorul Jason Schwartzman, creat de Mike White. În același an, a fost invitată într-un episod din Scrubs și a jucat în rolul doamnei Baker în filmul Good Boy! În 2006, Shannon a apărut în filmul regizat de Sofia Coppola, Marie Antoinette, în rolul mătușii Victoire. În anul următor, Shannon a fost invitată în serialul Pushing Daisies de la ABC și a apărut în filmul Evan Almighty. Shannon a făcut, de asemenea, o mutare rară către dramă, apărând în filmul lui Mike White, Year of the Dog, în 2007. În 2013, Shannon i s-a alăturat din nou lui White interpretând-o pe Eileen, interesul său amoros, în serialul HBO Enlightened, pentru care a fost nominalizată la premiul Emmy pentru cea mai bună actriță invitată.
Shannon a fost gazda emisiunii Saturday Night Live pe 12 mai 2007, devenind astfel a doua femeie din distribuție care a fost prezentatoare (după Julia Louis-Dreyfus) și prima care a fost membră a distribuției lui Lorne Michaels (Louis-Dreyfus a fost membră a distribuției sub conducerea lui Dick Ebersol).
În 2008, Shannon a jucat rolul lui Kath în versiunea americană a sitcom-ului australian de succes Kath & Kim.
La începutul anului 2010, Shannon a fost distribuită într-un rol recurent în serialul de televiziune Glee de la Fox, în rolul Brendei Castle, o profesoară de astronomie și badminton care are o rivalitate cu personajul principal Sue Sylvester.
A revenit la Saturday Night Live pentru un episod special de Ziua Mamei, pe 8 mai 2010, și, de asemenea, pentru specialul de reuniune „Women of SNL” din octombrie 2010.
Shannon a înlocuit-o pe Katie Finneran în rolul lui Marge McDougall în reluarea de pe Broadway a spectacolului Promises, Promises pe 12 octombrie 2010, și a rămas până la închiderea acestuia pe 2 ianuarie 2011, împreună cu co-stelele Sean Hayes și Kristin Chenoweth.
Prima carte pentru copii a lui Shannon, Tilly the Trickster, a fost lansată la 1 septembrie 2011.
În primăvara anului 2012, ea a înlocuit-o pe Pauley Perrette ca purtător de cuvânt al Expedia.
În 2015, Shannon a jucat în premiera Sundance Me and Earl and the Dying Girl în regia lui Alfonso Gomez-Rejon. A fost invitată, alături de Denis Leary, în emisiunea The Tonight Show Starring Jimmy Fallon pe 9 iunie 2015.
În 2016, Shannon a jucat în comedia HBO Divorce alături de Sarah Jessica Parker și Thomas Haden Church.
Shannon a câștigat în 2017 premiul Film Independent Spirit Award pentru cea mai bună actriță în rol secundar pentru interpretarea sa în aclamata dramă, Other People. Ea a avut două filme în premieră la Festivalul de Film Sundance din 2017: The Little Hours și Fun Mom Dinner.
În 2018, Shannon a fost co-prezentatoare a Rose Parade cu Will Ferrell pe Amazon Prime Video, în rolul unor personalități fictive ale televiziunii locale, Tish și Cord. În 2018, Shannon și Ferrell au fost co-prezentatori ai transmisiunii HBO a nunții prințului Harry și a lui Meghan Markle, în rolul personajelor lor Tish și Cord.
În 2018, Shannon a jucat în filmul Netflix Private Life, aclamat de critici, interpretând-o pe Cynthia spinoasă, alături de Kathryn Hahn, Paul Giamatti și Kayli Carter.
.