Molecular and Clinical Oncology

Introducere

Terapia trimodală constând în chimioradioterapie de inducție (CRT) urmată de intervenție chirurgicală este o opțiune potențială de tratament pentru cancerul pulmonar non-micelular local avansat (NSCLC). Două studii randomizate de fază III au investigat efectul prognostic al intervenției chirurgicale după CRT de inducție la pacienții cu metastaze ganglionare limfatice mediastinale (1,2). Deși aceste studii nu au reușit să demonstreze un beneficiu al adăugării intervenției chirurgicale în ansamblul populației de pacienți, analiza subsetului din studiul intergrupal 0139 a indicat că rezecția chirurgicală după CRT de inducție a fost benefică pentru cei care nu au fost supuși pneumonectomiei, sugerând cu tărie semnificația unei selecții adecvate a pacienților (2).Astfel, identificarea factorilor de selectare a pacienților susceptibili de a beneficia de terapia trimodală este crucială pentru determinarea strategiei terapeutice optime.

Factorii clinici estimați înainte de inițierea terapiei sunt potențiali predictori ai rezultatelor slabe ale pacienților. Printre acești factori, originea tumorii din lobul inferior a fost raportată de mai mulțiinvestigatori ca fiind asociată cu un prognostic nefavorabil la pacienții tratați chirurgical (3-5). Cu toate acestea, rezultate controversate, obținute de la pacienți cu NSCLC în stadiu incipient, au sugerat că nu există o diferență de prognostic în funcție de localizarea tumorii (6).

În acest studiu, am investigat retrospectiv semnificația prognostică a localizării tumorii la pacienții cu NSCLC cu boală clinică (c) N2/3 care au primit terapie trimodală.

Pacienți și metode

Pacienți

CRT de inducție a fost utilizată pentru NSCLC local avansat în Spitalul Universitar Okayama din 1998 (7,8). Dintre cei 102 pacienți cu NSCLC care au fost supuși CRT de inducție urmată de intervenție chirurgicalăîntre ianuarie 1999 și noiembrie 2011 la instituția noastră, 76 de pacienți cu boală în stadiul III cN2/3 au fost înscriși în acest studiu retrospectiv. Au fost analizate dosarele medicale ale pacienților cu NSCLC care au fost supuși CRT de inducție urmată de intervenție chirurgicală.Stadializarea a fost realizată în conformitate cu sistemul de stadializare TNM al Asociației Internaționale pentru Studiul Cancerului Pulmonar pentru NSCLC, ediția a 7-a(9). Stadiul bolii a fost determinat cu ajutorul radiografiei toracice, al tomografiei computerizate (CT) toracice și abdominale, al imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM) a creierului, al tomografiei osoase cu radionuclizi sau al tomografiei prin emisie de pozitroni cu 18-fluoro-2-deoxiglucoză și al bronhoscopiei. Ganglionii limfatici mediastinali regionali pentru fiecare lob au fost definiți după cum urmează: lobul superior drept (RUL) pentru ganglionii mediastinali superiori, lobul mijlociu drept (RML) pentru ganglionii mediastinali superiori și subcarinali, lobul inferior drept (RLL) pentru ganglionii mediastinali subcarinali și inferiori, lobul superior stâng (LUL) pentru ganglionii mediastinali superiori și lobul inferior stâng (LLL) pentru ganglionii mediastinali subcarinali și inferiori.Ganglionii limfatici metastatici care se extind peste ganglionii regionali au fost definiți ca fiind dincolo de ganglionii regionali. La o parte dintre pacienți s-a efectuat o mediastinoscopie cervicală de stadializare pentru a evalua stațiile ganglionare bilaterale. 2și 4 și stația subcarinală 7.

Acest studiu a fost aprobat de către Institutional ReviewBoard/Comitetul de etică al Universității Okayama, Okayama, Japonia.

Terapie de inducție, chirurgie și tratament adjuvant

Terapia de inducție CRT a fost efectuată așa cum a fost descrisă anterior(7). Pe scurt, docetaxel (40mg/m2) a fost administrat intravenos urmat de cisplatin (40 mg/m2) înainte de radioterapie în zilele 1 și8. Chimioterapia a fost repetată la un interval de 3 sau 4 săptămâni.Radioterapia a fost inițiată în prima zi de chimioterapie cu ajutorul unui accelerator liniar de 6-10 MV. O doză totală de radiații de 40-60 Gy a fost planificată folosind un protocol de fracționare convențional (2 Gy/zi). Volumul inițial a inclus locul tumorii primare, cu o marjă de 2 cm în jurul masei, hilul ipsilateral și întreaga lățime a mediastinului, cu o marjă de 1 cm în jurul regiunii de afectare vizibile radiografic, extinzându-se inferior până la 2 cm sub carina sau 2 cm sub masa tumorală identificată radiografic. După inducerea CRT, pacienții au fost evaluați pentru răspunsul la tratament. Pacienții fără boală progresivă (PD)și/sau în stare generală bună au fost supuși unei intervenții chirurgicale.

Procedura chirurgicală a fost determinată pe baza extensiei bolii înainte de terapia de inducție. Rezecția cureconstrucția peretelui toracic sau a vaselor majore a fost efectuată atunci când a fost necesar. Mușchiul bronșic a fost acoperit cu țesut gras pericardic sau cu un pedicul muscular intercostal. Atunci când s-a efectuat o rezecție a manșonului, marele omentum a fost folosit pentru a înfășura anastomoza. Cu toate că toracotomia posterolaterală a fost abordarea de bază, o sternotomie mediană sau o trapă a fost folosită pentru pacienții cu metastaze ganglionare mediastinale supraclaviculare sau contralaterale, sau atunci când a fost necesară securizarea marilor vase, cum artera pulmonară principală, pentru a asigura o rezecție sigură.S-a efectuat în mod obișnuit o secționare completă a ganglionilor limfatici mediastinali și subcarinali superiori ipsilaterali. Pentru pacienții cu leziuni primare ale lobului inferior, ganglionii limfatici din stațiile 8 și 9 au fost, de asemenea, rezecați. Tratamentul postoperator a fost lăsat la discreția medicului primar.

Stimare

Răspunsul radiologic a fost evaluat folosind criteriile Grupului Oncologic Cooperatist de Est (ECOG) cu anumite modificări, așa cum s-a raportat anterior, și a fost clasificat ca răspuns complet (RC), răspuns parțial (RP), boală stabilă (SD) și PD (7,10). Complicațiile anastomotice au inclusfistula bronhopleurală sau bronhovasculară, hemoragia, bronhenoza bronșică și malacia. Ca parte a îngrijirii de urmărire de rutină, CT abdominal toracic și examenul RMN cerebral îmbunătățit au fost repetate la fiecare 3 luni timp de cel puțin primii 2 ani și la fiecare 6 luni în perioada 3-5 ani de la finalizarea tratamentului trimodal.

Analiză statistică

Supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără boală (DFS) au fost calculate de la data inițierii CRT de inducție până la data decesului sau a ultimei monitorizări pentru OS și până la decesul confirmat din orice cauză sau până la recidiva bolii la un loc local sau distanțat pentru DFS. Recidiva locoregională a fost definită ca fiind cea care se dezvoltă la nivelul toracelui sau mediastinului ipsilateral, iar recidiva la distanță ca fiind cea care se dezvoltă în orice altă locație.

Testul Wilcoxon rank-sum și testul exact Fisher au fost utilizate pentru a compara diferențele dintre două grupuri, după caz. O analiză univariată a OS și DFS a fost efectuatăfolosind metoda Kaplan-Meier cu testul log-rank. Toate datele au fost analizate cu ajutorul software-ului JMP, versiunea 9.0.0 (SAS InstituteInc., Cary, NC, SUA). Testele statistice au fost bilaterale, iarP<0,05 a fost definit ca indicând diferențe semnificative din punct de vedere statistic.

Rezultate

Caracteristicile pacienților

Între ianuarie 1999 și noiembrie 2011, un total de 102 pacienți cu NSCLC au fost supuși unei intervenții chirurgicale după CRT la Spitalul Universitar Okayama. Au fost excluși pacienții cu tumori Pancoast sau cu boală cN0/1. Ca urmare, 76 de pacienți cu boală cN2/3 au fostînrolați în acest studiu retrospectiv. Caracteristicile pacienților sunt rezumate în tabelul I. Vârsta mediană a pacienților a fost de 60 de ani (interval, 31-76 de ani). Cei 76 de pacienți au inclus 53 de bărbați și 23 de femei, 43 cu adenocarcinoame și 33 fără adenocarcinoame. Dintre cei 76 de pacienți, 44 erau în stadiul IIIA și 32 în stadiul IIIB. Tumorile primare au fost localizate în RUL (N=33), RML (N=5), RLL (N=11), LUL (N=20) și LLL (7 pacienți).Metastazele ganglionilor limfatici mediastinali au fost confirmate patologic la36 de pacienți prin mediastinoscopie sau biopsie transbronșică ghidată prin ecografie endobronșică înainte de CRT de inducție.

Terapie trimodală

Dintre cei 76 de pacienți, 49 au finalizat CRT de inducție planificată fără reducerea dozei de chimioterapie sauradioterapie. Toxicitățile au fost similare cu cele descrise anterior (7). Doza mediană de radiații a fost de 46 Gy. Răspunsul radiologic a fost CR la 1 pacient (1,3%), PR la 35 (46,1%) și SD la 40 (52,6%), în timp ce nu au fost raportate cazuri de PD (tabelul I).Lobectomia a fost efectuată la 54 de pacienți, lobectomia în manșon la 10, bilobectomia la 7 și pneumonectomia la 5 pacienți. Toți paciențiiau fost supuși unei rezecții complete, cu o marjă bronșică negativăconfirmată prin secțiune congelată. Mediana șederii postoperatorii în spital a fost de 23 de zile. Complicații pulmonare postoperatorii severe, inclusiv complicații anastomotice și empiem, au apărut la 4 pacienți. Nu a fost raportată nici o mortalitate legată de tratamentul trimodalității.

Răspunsul la tratament și supraviețuirea specifice lobului

Caracteristicile pacienților și răspunsul la tratament la pacienții cu tumori din lobul inferior și din lobul inferior sunt prezentate în tabelul I. A existat o diferență semnificativă în ceea ce privește incidența metastazelor ganglionare regionale dincolo de acestea între tumorile din lobul inferior și cele din lobul inferior. Tumorile din lobul inferior au fost asociate cu o incidență mai mare a metastazelor dincolo de nodulul regional în comparație cu tumorile din lobul non-inferior (61,1 vs. 20,7%, respectiv; P=0,0016). Răspunsurile radiologice (CR sau PR) au fostdocumentate la 27 (46,6%) dintre pacienții cu tumori din lobul non-inferior și la 9 (50,0%) dintre cei cu tumori din lobul inferior (P=0,72). Complicațiile postoperatorii severe, inclusiv empiemul și complicațiile anastomotice, au apărut la 2 pacienți (3,4%) cu tumori fără lobuli inferiori și la 2 (1,1%) cu tumori ale lobului inferior (P=0,24). Tratamentul adjuvant a fost administrat la 25 de pacienți (43,1%) cu tumori fără lobuli inferiori și la 5(27,8%) cu tumori cu lobuli inferiori (P=0,28).

La momentul analizei datelor, în iunie 2013, OS și DFS la 5 ani au fost de 69,4 și, respectiv, 53,5%. Perioada mediană de urmărire a fost de 64 de luni. Pentru a clarifica factorii de prognostic înainte și după tratament, am analizat separat factorii de prognostic legați de pretratament și de tratament. S-a constatat că factorul pretratamentprognostic semnificativ pentru SG a fost localizarea tumorii și prezența metastazelor ganglionare regionale dincolo de acestea. Factorii de prognostic semnificativi pentru DFS au fost localizarea tumorii, stadiul cN și prezența metastazelor ganglionare regionale (tabelul II). Dintre factorii legați de tratament, nu a existat niciun factor de prognostic semnificativ pentru SG, în timp ce răspunsul radiologic a fost singurul factor de prognostic semnificativ pentru DFS.

Pentru întregul grup de pacienți, tumorile din lobul inferior au fost asociate cu o SG și DFS semnificativ mai scurte comparativ cu alte localizări (SG, P=0,022; și DFS, P=0,0007; Fig. 1A și B). Respectiv, OS șiDFS la 5 ani au fost de 77,0 și 64,4% pentru tumorile din afara lobului inferior și de 37,9 și20,1% pentru tumorile din lobul inferior. Boala a recidivat sub formă de metastaze la distanță la 14 pacienți și recidivă locoregională la 5 pacienți cu tumori din lobii nu inferiori și sub formă de metastaze la distanță la 11 pacienți și recidivă locoregională la 2 pacienți cu tumori din lobii inferiori(P=0,67).

Când analiza a fost limitată la boala N2/3 dovedită patologic înainte de CRT de inducție (n=36), pacienții cu tumori ale lobului inferior au avut tendința de a avea o OS (P=0,068) șiDFS (P=0,0075) nefavorabile în comparație cu cei cu tumori care nu au tumori ale lobului inferior(Tabelul III). RespectivOS și DFS la 5 ani au fost de 80,4 și 66,0% la pacienții cu tumori ale lobului inferior și de 38,1 și 14,3% la cei cu tumori ale lobului inferior.

Discuție

În acest studiu, am demonstrat că tumorile care provin din lobul inferior au fost asociate cu un prognostic nefavorabil la pacienții cu NSCLC local avansat tratați cu trimodalitate terapeutică. Caracteristicile pacienților au fost similare între cele două grupuri și nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește efectul CRT de inducție între pacienții cu tumori care nu proveneau din lobul inferior și cei cu tumori care proveneau din lobul inferior.

O posibilă explicație pentru rezultatele noastre este că, la momentul diagnosticului, pacienții cu NSCLC cu tumori care provin din lobul inferior aveau o boală mai extinsă decât se aștepta. Rocha etal (11) au demonstrat în studiul lorprospectiv de cohortă de 109 pacienți cu NSCLC că o lobelocalizare în lobul inferior a tumorii primare a fost asociată în mod semnificativ cu upstadificarea în urma intervenției chirurgicale pentru NSCLC în stadiu incipient (cstadiu I/II).Kudo et al. (5) au raportat, de asemenea, în studiul lor retrospectiv de cohortă efectuat pe 978 de pacienți cu NSCLC, că ratele de supraviețuire au fost similare între pacienții cu tumori LLL și cei cu tumori fără LLL, indiferent de stadiu, deși ratele de supraviețuire la 5 ani au fost semnificativ mai slabe pentru tumorile LLL în comparație cu tumorile fără LLL în rândul pacienților cu metastaze ganglionare limfatice. Într-adevăr, rezultatele noastre au demonstrat că tumorile din lobul inferior au fost asociate cu o incidență semnificativ mai mare a metastazelor ganglionare regionale dincolo de acestea în comparație cu tumorile din lobul non-inferior. În plus, s-a raportat că, din punct de vedere anatomic, tumorile LLL au tendința de a metastaza în ganglionii mediastinali laterali prin ganglionii subcarinali mai ușor în comparație cu tumorile RLL (12).Având în vedere aceste observații, rata mai mare de metastaze la ganglionii limfatici din tumorile lobului inferior contribuie, probabil, la prognosticul nefavorabil la pacienții cu astfel de tumori în rândul populației de pacienți cu același stadiu cs, pe baza evaluării radiografice. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește OS și DFSîntre tumorile originare din lobul inferior drept sau stâng. Rezultatele noastre, împreună cu cele ale studiilor anterioare, sugerează, de asemenea, că localizarea tumorii poate fi un factor de prognostic și ar trebui să fie inclusă ca factor de stratificare în proiectarea studiilor randomizate, cum ar fi studiul intergrup 0139. Distribuția dezechilibrată a localizării tumorii în fiecare braț poate afecta semnificativ rezultatul tratamentului în studiile randomizate.

Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic înefectele CRT de inducție între tumorile din lobul inferior și cele din lobul inferior, deși acestea din urmă au fost asociate cu o rată mai slabă de RC patologică (tumori din lobul inferior față de tumorile din lobul inferior, 22,2vs. 31,0%). Tumorile din lobul inferior pot fi, în general, mai afectate de mișcările respiratorii în timpul radioterapiei, în comparație cu tumorile din lobul non-inferior, iar câmpurile de radiații pot fi mai largi în lobul inferior în comparație cu cele din tumorile din lobul non-inferior (13). Deși nu se cunoaște motivul exact, diferența de mișcare respiratorie în timpul iradierii poate fi responsabilă pentru prognosticul slab al pacienților cu tumori ale lobului inferior.

Limitele acestui studiu includ natura sa retrospectivă și dimensiunea mică a eșantionului, sugerând că ar putea fi prezentă o prejudecată de selecție semnificativă. În plus, stadiul N2/3nu a fost confirmat patologic înainte de CRT de inducție și anumite cazuri au fost supraestimate ca fiind în stadiu avansat. Prin urmare, am efectuat o analiză limitată la cele 36 de cazuri de boală N2/3 dovedită patologic. A existat o tendință de supraviețuire slabă la pacienții cu tumori din lobii inferiori în comparație cu cei cu tumori fără lobii inferiori.

În concluzie, s-a constatat că tumorile care provin din lobii inferiori ai plămânilor sunt un factor de prognostic slab la pacienții cu NSCLC cu boală N2/3 care primesc terapie trimodală. Rezultatele noastre sugerează că, atunci când se proiectează studii randomizate pentru NSCLC local-avansat cu metastaze mediastinale, în special atunci când terapia trimodală este inclusă în protocol, localizarea tumorii ar trebui să fie luată în considerare ca factor de stratificare.

Recunoștințe

Katsuyuki Hotta a primit onorarii de la ChugaiPharmaceutical, Eli Lilly Japan și Pfizer. Katsuyuki Kiura a primit onorarii de la AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, DaiichiSankyo, Eli Lily, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi-Aventis șiTaiho Pharmaceutical.

	van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE,et al: Randomized controlled trial of resection versus radiotherapyafter induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lungcancer. J Natl Cancer Inst. 99:442-450. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al:Radioterapie plus chimioterapie cu sau fără rezecție chirurgicalăpentru cancerul pulmonar non cu celule mici în stadiul III: un studiu randomizat și controlat de fază III. Lancet. 374:379-386. 2009. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ichinose Y, Kato H, Koike T, et al:Completely resected stage IIIA non-small cell lung cancer: thesignificance of primary tumor location and N2 station. J ThoracCardiovasc Surg. 122:803-808. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ou SH, Zell JA, Ziogas A și Anton-CulverH: Prognostic factors for survival of stage I nonsmall cell lungcancer patients: a population-based analysis of 19,702 stage Ipatients in the California Cancer Registry from 1989 to 2003.Cancer. 110:1532-1541. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kudo Y, Saji H, Shimada Y, et al: Dotumours located in the left lower lobe have worse outcomes in lymphnode-positive non-small cell lung cancer than tumours in otherlobes? Eur J Cardiothorac Surg. 42:414-419. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Puri V, Garg N, Engelhardt EE, et al:Tumor location is not an independent prognostic factor in earlystage non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 89:1053-1059. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Katayama H, Ueoka H, Kiura K, et al:Chimio-radioterapie concomitentă preoperatorie cu cisplatin șidocetaxel la pacienții cu cancer pulmonar local avansat fără celule mici. Br J Cancer. 90:979-984. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Toyooka S, Kiura K, Shien K, et al:Induction chemoradiotherapy is superior to induction chemotherapyfor the survival of non-small-cell lung cancer patients withpathological mediastinal lymph node metastasis. Interact CardiovascThorac Surg. 15:954-960. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al:International Association for the Study of Lung CancerInternational Staging Committee; Participating Institutions: TheIASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision ofthe TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of theTNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol. 2:706-714.2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al:Criterii de toxicitate și răspuns ale Eastern Cooperative OncologyGroup. Am J Clin Oncol. 5:649-655. 1982. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rocha AT, McCormack M, Montana G andSchreiber G: Association between lower lobe location and upstagingfor early-stage non-small cell lung cancer. Chest. 125:1424-1430.2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nohl-Oser HC: An investigation of theanatomy of the lymphatic drainage of the lungs as shown by thelymphatic spread of bronchial carcinoma. Ann R Coll Surg Engl.51:157-176. 1972.PubMed/NCBI
	Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al:Impact of tumor extent and location on treatment outcome inpatients with stage III non-small cell lung cancer treated withradiation therapy. Jpn J Clin Oncol. 26:221-228. 1996. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed/NCBI

.