Abstract
Turba de deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD) este o tulburare neurobiologică cronică manifestată prin dificultăți în menținerea atenției, precum și prin hiperactivitate și comportament impulsiv. Stimulanții sistemului nervos central (SNC) reprezintă prima linie de tratament pentru ADHD. Odată cu creșterea numărului de adulți care iau stimulente pentru SNC, întrebarea care se pune este cât de bine înțelegem efectele cardiovasculare pe termen lung ale acestor medicamente. Există o îngrijorare tot mai mare cu privire la faptul că adulții cu ADHD prezintă un risc mai mare de a dezvolta evenimente cardiovasculare adverse, cum ar fi moartea subită, infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral, în comparație cu populația pediatrică. Răspunsul cardiovascular atribuit medicamentelor ADHD a fost observat în principal în ceea ce privește creșterea frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale, în timp ce se știe mai puțin despre etiologia evenimentelor cardiovasculare rare, cum ar fi infarctul miocardic acut (IAM), aritmia și cardiomiopatia și sechelele sale pe termen lung. Prezentăm un caz unic de IMA la un adult care a luat Adderall (săruri mixte de amfetamină) și discutăm pe scurt literatura de specialitate referitoare la siguranța cardiovasculară a stimulanților SNC pentru ADHD la adulți.
1. Introducere
Adultul ADHD afectează aproximativ 3% până la 5% dintre adulții din întreaga lume. Este întâlnit la 4,4% (62% bărbați, 38% femei) din populația adultă din SUA . Stimulantele SNC, și anume stimulentele pe bază de amfetamină, metilfenidat, dextromethamphetamine, dextromethylphenidate și modafinil, reprezintă prima linie de tratament pentru ADHD. Stimulantele SNC acționează prin inhibarea recaptării norepinefrinei și dopaminei, precum și prin creșterea eliberării acestora în spațiul extracelular. Aproximativ 2% dintre adulții americani cu vârste cuprinse între 20 și 44 de ani foloseau medicamente stimulante pentru ADHD în 2010, ceea ce reprezintă o creștere semnificativă a utilizării atât în rândul bărbaților, cât și al femeilor (+188% și +265%, respectiv) în comparație cu deceniul anterior. În studiul realizat de Gerhard et al. 10,5% dintre pacienții adulți cu ADHD aveau dovezi de ≥1 afecțiune cardiovasculară preexistentă. Chiar și la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare preexistente, aproape 80% din toate medicamentele ADHD inițiate au fost stimulente. Cunoașterea afecțiunilor cardiovasculare preexistente nu a redus în mod semnificativ probabilitatea tratamentului cu stimulente .
Adulții cu ADHD sunt posibil să aibă un risc mai mare de a dezvolta un stil de viață nesănătos și factori de risc cardiovascular, cum ar fi fumatul și obezitatea, și au o probabilitate mai mare de abuz cronic de substanțe. Studiile sugerează că pacienții adulți cu ADHD au o probabilitate mai mare de a experimenta cu substanțe licite și ilicite, în special la vârste mai fragede, și de a prezenta modele de consum de substanțe riscante și de a dezvolta ulterior tulburări de consum de substanțe . Pacienții cu ADHD prezintă, de asemenea, tulburări psihiatrice concomitente, cum ar fi anxietatea (47%), tulburările de dispoziție (38%), controlul slab al impulsurilor (20%) și tulburările legate de consumul de substanțe (15%) . Acești indivizi pot lua o serie de medicamente împreună cu medicamentele stimulante; efectul terapiei medicamentoase combinate asupra sistemului cardiovascular nu a fost bine studiat.
Este posibil ca, la adulții aflați sub terapie stimulantă a SNC, șansele de a avea alți factori de risc cardiovascular să crească cu fiecare deceniu de viață care trece. Scrupulozitatea a crescut recent, în primul rând din cauza creșterii accentuate a utilizării stimulanților SNC în rândul adulților . IAM, precum și fibrilația atrială au fost raportate anterior în cazuri de abuz de amfetamină în scop recreativ și, de asemenea, la pacienții adolescenți cu ADHD care urmează un tratament cu stimulenți . Aici, discutăm un caz rar de IMA și fibrilație atrială la un adult care a luat săruri mixte de amfetamină și trecem în revistă pe scurt literatura de specialitate relevantă.
2. Caz
Un bărbat caucazian în vârstă de 31 de ani s-a prezentat la camera de urgență cu palpitații asociate cu dificultăți de respirație și amețeli. A fost diagnosticat cu ADHD la vârsta de 15 ani și i s-au prescris săruri mixte de amfetamină. Doza inițială de săruri mixte de amfetamină a fost de 7,5 mg și a luat-o timp de 5 ani după diagnostic. A reînceput să le ia cu 6 luni înainte de prezentare, deoarece simptomele sale interferau cu activitățile sale zilnice. Îi fuseseră prescrise 20 mg de săruri mixte de amfetamină de două ori pe zi, dar cu trei luni în urmă și-a redus doza la 20 mg o dată pe zi, din cauza unor episoade intermitente de palpitații autolimitate care durau 5-10 minute. Nu a solicitat asistență medicală pentru aceste simptome. În ziua prezentării, luase 20 mg de săruri mixte de amfetamină dimineața, iar mai târziu a luat 10 mg după-amiaza. Cu toate acestea, în acea seară a consumat, de asemenea, patru beri de 16 uncii, dar a negat fumatul sau consumul de droguri ilicite. După aproximativ 1-2 ore, a dezvoltat palpitații semnificative care au fost de natură diferită și au durat mai mult timp, împreună cu dificultăți de respirație și amețeli, fără dureri toracice, greață sau diaforeză.
Anamneza sa medicală anterioară a fost neremarcabilă, cu excepția ADHD. Nu a avut alte simptome sau semne sugestive de feocromocitom sau hipertiroidism. Nu existau antecedente familiale de boli cardiovasculare. A recunoscut consumul ocazional de alcool și marijuana (o dată pe lună), dar a negat consumul de băuturi energizante sau alte droguri ilicite. Nu avea alergii cunoscute la medicamente și nu lua alte medicamente în afară de sărurile mixte de amfetamină. La examinarea fizică, ritmul său cardiac era de 92 de bătăi pe minut, respirația era de 20, iar tensiunea arterială era de 90/53 mm de Hg. Examenul său cardiac a fost semnificativ pentru sunete cardiace neregulate de intensitate variabilă. Câmpurile sale pulmonare erau clare și era alert și orientat la persoană, loc și timp. O electrocardiogramă (EKG) cu 12 derivații a evidențiat fibrilație atrială cu un răspuns ventricular mediu de 98 bpm și supraînălțări ST în derivațiile I, aVL, V1 și V2 cu modificări reciproce în derivațiile III și aVF [figura 1(a)]. EKG-ul după 13 minute a arătat rezolvarea supraînălțărilor segmentului ST [Figura 1(b)].
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Setul său inițial de enzime cardiace a fost: CPK: 138 U/L, CK-MB: 5,9 ng/mL, troponină I: 0,13 ng/mL, și mioglobină: 4,7 ng/mL. A primit aspirină 325 mg. Ulterior, a fost internat în unitatea de cardiologie pentru monitorizare hemodinamică și seriile de enzime cardiace, EKG-uri și evaluarea funcției ventriculare stângi (LV). Nivelurile ulterioare ale troponinei au crescut rapid la 6,91 ng/mL. Restul enzimelor sale cardiace au fost: CPK: 387 U/L, CK-MB: 77,9 ng/mL și mioglobină: 34 ng/mL. Radiografia toracică a fost normală. Toate laboratoarele sale de rutină, inclusiv profilul lipidic, au fost neremarcabile. TSH-ul său a fost de 1,83 U/mL și T4 liber a fost de 0,91 ng/dL. Testul de depistare a drogurilor în urină a fost pozitiv doar pentru amfetamine. O ecocardiogramă transtoracică a arătat dimensiuni normale ale LV și o bună funcție sistolică a LV, fără dovezi de anomalii ale mișcării pereților. De asemenea, a fost supus unei angiografii coronariene care nu a evidențiat nicio boală coronariană epicardică. A fost tratat cu diltiazem oral 30 mg de trei ori pe zi, iar simptomele și fibrilația atrială ale pacientului s-au rezolvat [figura 1(c)]. Nivelurile serice de troponină au început să aibă o tendință de scădere din a doua zi. S-a pus diagnosticul final de IAM și fibrilație atrială secundară consumului mixt de săruri de amfetamină. Pacientul a avut o evoluție fără evenimente în spital și a fost externat în a treia zi.
3. Discuție
Adderall, formulă de săruri de D-amfetamină și L-amfetamină în proporție de 3 : 1, este un medicament stimulent al SNC prescris pentru ADHD și este utilizat la toate grupele de vârstă. Mecanismul exact al impactului cardiovascular al stimulanților este necunoscut. Mecanismele propuse prin care stimulanții pot da naștere la evenimente cardiovasculare adverse sunt (a) prin creșterea tensiunii arteriale (TA) și a frecvenței cardiace (FC) , (b) creșterea nivelului de catecolamine circulante care induc vasospasm , (c) niveluri mai ridicate de produși finali de glicare proinflamatori imunoactivi circulanți care provoacă vasculită , (d) inducerea prelungirii intervalului QT care este asociată cu torsade de pointes și (e) hiperplazia intimă a arterelor coronare .
Amfetaminele au efecte cronotrope și presoare acute. Literatura epidemiologică cardiovasculară a arătat că până și creșterile modeste ale TA și FC au fost asociate cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare adverse . În meta-analiza efectuată de Mick et al. pe 2665 de pacienți adulți, s-a observat că stimulentele SNC utilizate pentru ADHD la adulți au fost asociate cu o creștere semnificativă statistic a frecvenței cardiace în repaus de 5,7 bpm și o creștere a tensiunii arteriale sistolice de 1,2 mmHg, dar nu și a tensiunii arteriale diastolice. S-a observat, de asemenea, un risc general scăzut (≤5%) de evenimente cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic, inclusiv tahicardie sau hipertensiune arterială . Studiile epidemiologice au demonstrat că frecvența cardiacă ridicată în repaus este un predictor independent semnificativ al mortalității și al unei speranțe de viață mai scurte . Cooney și colab. au demonstrat că s-a constatat că o creștere cu 15 bpm a frecvenței cardiace crește rata mortalității prin boli cardiovasculare cu 23-50% la bărbați și femei . Perret-Guillaume și colab. au arătat că o creștere a frecvenței cardiace cu 10 bpm este asociată cu un risc crescut cu 20% de deces cardiac . Creșteri ale frecvenței cardiace comparabile cu cele observate în cazul tratamentului cu stimulente ale SNC pentru ADHD la adulți au fost asociate cu o creștere a mortalității cardiovasculare cu 17% și cu aproximativ 8% la cei cu boli coronariene . Într-un alt studiu efectuat de Wilens et al. s-a observat o modificare semnificativă din punct de vedere statistic a tensiunii arteriale sistolice cu aproximativ 5 mm Hg și a tensiunii arteriale diastolice cu aproximativ 7 mm Hg. Variații ale tensiunii arteriale de această amploare, în special în timpul tratamentului pe termen lung, au fost recunoscute ca fiind de natură să crească morbiditatea și mortalitatea .
Intrările cardiace simpatice și parasimpatice anormale secundare consumului de stimulente pot duce la creșterea excitabilității și conductanței miocardice. Pacienții cu o activitate exagerată a sistemului nervos simpatic sunt mai susceptibili de a dezvolta aritmii cardiace semnificative din punct de vedere clinic, de obicei mai mult în cadrul unui defect cardiac structural subiacent . Există foarte puține rapoarte care asociază terapia cu amfetamină-dextroamfetamină cu fibrilația atrială nou apărută și flutterul atrial . Un studiu recent de analiză a unei serii de cazuri efectuat la 1224 de pacienți cu vârsta <17 ani a arătat un risc crescut de aritmie în toate perioadele de timp expuse (raportul ratei de incidență 1,61, interval de încredere de 95% 1,48 până la 1,74), iar riscul a fost cel mai mare la copiii cu afecțiuni cardiace congenitale. Riscul de infarct miocardic a fost mai mare între 8 și 56 de zile de la începerea tratamentului cu metilfenidat. În general, pentru toate perioadele de timp expuse nu a existat un risc semnificativ de infarct miocardic (1,33, de la 0,90 la 1,98). Nu a existat o creștere semnificativă a riscului de hipertensiune arterială, accident vascular cerebral ischemic sau insuficiență cardiacă .
Alți stimulenți ai SNC, cum ar fi modafinilul și metilfenidatul, au fost, de asemenea, rareori raportate ca provocând contracții ventriculare premature frecvente . Zhang et al. au arătat că pacienții cu sindrom QT lung, în special bărbații, atunci când sunt tratați cu medicamente ADHD, au avut un risc mai mare de evenimente cardiace nefavorabile în timpul urmăririi. Medicamentele stimulante nu au modificat semnificativ intervalul QTc mediu. Cu toate acestea, o mică proporție de indivizi din cohorta de studiu a avut totuși o creștere a QTc cu 30-60 de milisecunde până la peste 470-500 de milisecunde .
Cele mai importante trei studii observaționale efectuate pe adulți care abordează dacă medicamentele stimulante și nestimulante eliberate pe bază de prescripție medicală sunt asociate cu evenimente cardiovasculare nefavorabile sunt realizate de Holick et al., Schelleman et al. și Habel et al. . Holick et al. și-au efectuat studiul pe o cohortă de 21.606 inițiatori de medicație stimulantă pentru ADHD, 21.606 inițiatori de atomoxetină și 42.993 de cohorte de populație generală (cu vârsta mai mare sau egală cu 18 ani) potrivite din punct de vedere al vârstei și sexului, între 2003 și 2006. Aceștia au observat, în analiza lor secundară, un risc crescut de atac ischemic tranzitoriu doar și nu de accident vascular cerebral, în rândul adulților inițiatori de medicație ADHD, în comparație cu populația generală. Cu toate acestea, spre deosebire de analiza primară, cohorta populației generale nu a fost asortată cu cohorta combinată de utilizatori de atomoxetină și de stimulente eliberate pe bază de prescripție medicală, folosind potrivirea de propensiune .
Schelleman et al. au comparat 43 999 de noi utilizatori de metilfenidat cu 175 955 de neutilizatori la adulți (cu vârsta mai mare sau egală cu 18 ani) și au raportat că metilfenidatul este asociat cu un risc de 1,8 ori mai mare de moarte subită sau de aritmie ventriculară, dar nu s-a observat o tendință similară în cazul accidentului vascular cerebral, al infarctului miocardic sau al infarctului combinat de accident vascular cerebral și infarct miocardic. Dezavantajul acestui studiu a fost că analizele primare au fost ajustate doar în funcție de vârstă și de sursa de date. Au existat riscuri mai mici, dar semnificativ crescute de moarte subită, aritmie ventriculară și deces din toate cauzele, similar cu analizele primare, cu analize ulterioare care au utilizat scoruri de propensiune pentru a aborda factorii de confuzie .
Cel mai amplu și mai mare dintre cele trei studii pentru adulți efectuate de Habel et al. nu a raportat nici un risc crescut de infarct miocardic, moarte cardiacă subită și accident vascular cerebral în rândul a 150 359 de adulți utilizatori de stimulente pe bază de prescripție medicală ADHD în timpul expunerii medii scurte (0,33 ani) în comparație cu 292 839 de non-utilizatori la adulți cu vârste cuprinse între 25 și 64 de ani. În mod surprinzător, rezultatele statistice au sugerat că medicamentele ADHD au un efect protector în ceea ce privește rezultatele cardiovasculare grave, ceea ce, potrivit autorilor înșiși, este biologic neverosimil și cel mai probabil ar putea fi atribuit ca fiind influențat de un „efect de utilizator sănătos”. Grupul de pacienți din cele trei studii observaționale de mai sus a fost mai puțin selectiv în comparație cu un studiu clinic randomizat, dar cu siguranță mai sănătos decât populația adultă generală cu ADHD. Cea mai mare limitare a studiului lui Habel et al. este luarea în considerare doar a evenimentelor cardiovasculare severe care a atenuat concluzia absolută în ciuda dimensiunii mari a eșantionului.
Aceste rezultate au fost similare cu alte două studii care au fost efectuate la copii și adulți tineri. McCarthy et al. nu au arătat nicio creștere a riscului de moarte subită asociată cu stimulentele și atomoxetina la pacienții cu vârste cuprinse între 2 și 21 de ani . Cooper et al. au efectuat un studiu retrospectiv de cohortă la copii și adulți tineri cu vârste cuprinse între 2 și 24 de ani și au arătat că utilizatorii actuali de medicamente ADHD nu prezentau un risc crescut de evenimente cardiovasculare grave, deși limita superioară a intervalului de încredere de 95 % a indicat faptul că o dublare a riscului nu putea fi exclusă. Cu toate acestea, magnitudinea absolută a unui astfel de risc crescut ar fi scăzută .
Preocupările legate de siguranța în ceea ce privește utilizarea stimulentelor eliberate pe bază de rețetă au ghidat din când în când politica guvernamentală de reglementare. Recomandările clinice actuale subliniază necesitatea de a evalua antecedentele cardiace personale și familiale ale pacientului înainte de inițierea farmacoterapiei ADHD, fiind vigilenți cu privire la antecedentele cardiovasculare anormale (de exemplu, moarte prematură subită/neașteptată la copii sau adulți tineri, aritmii importante din punct de vedere clinic, sindromul QT prelungit, cardiomiopatia hipertrofică și sindromul Marfan) . FC și TA trebuie măsurate înainte de inițierea medicamentelor și în mod curent în timpul tratamentului. Screeningul EKG universal nu s-a dovedit a fi eficient din punct de vedere al costurilor, deoarece nu a demonstrat niciun beneficiu incremental în prevenirea morții cardiace subite la copiii cu ADHD . Screeningul EKG și consultarea cardiologului sunt recomandate pentru pacienții cu ADHD care au antecedente pozitive de anomalii cardiace structurale și chiar dacă EKG-ul de bază înainte de inițierea medicamentelor pentru ADHD este considerat rezonabil de către ACC/AHA , acesta nu este aprobat de către Academia Americană de Pediatrie .
Noi este primul caz raportat de IMA și fibrilație atrială la un adult care a fost pe săruri mixte de amfetamină cu acțiune scurtă fără intenție de supradozaj sau abuz, din câte știm noi. Pacientul și-a redus doza anterioară de 20 mg de săruri mixte de amfetamină de două ori pe zi la 20 mg o dată pe zi. Cu toate acestea, a consumat o doză mai mare decât doza sa zilnică totală de săruri mixte de amfetamină în ziua prezentării. Asocierea temporală a IAM și a fibrilației atriale cu o doză mai mare decât cea obișnuită de săruri mixte de amfetamină face ca amfetaminele să fie cea mai plauzibilă etiologie. Este dificil de stabilit dacă fibrilația atrială a apărut independent sau a fost exacerbată de doza mai mare decât de obicei de stimulent. Este posibil ca utilizarea simultană a alcoolului cu stimulente să fi avut efecte aditive. Enzimele citocromului P450 din ficat suntimplicate în metabolizarea atât a alcoolului, cât și a amfetaminei. Alcoolul concurează cu amfetamina pentru metabolizarea în ficat și, prin urmare, poate crește biodisponibilitatea amfetaminei
La un adult consumator de stimulente, în absența factorilor de risc cardiovascular, vasospasmul coronarian, fie epicardic, fie microvascular, poate fi un motiv predominant pentru IAM. Astfel de pacienți se prezintă de obicei cu dureri toracice atipice. Diagnosticul de IMA implică ridicarea biomarkerilor de necroză miocardică, simptome ischemice și modificări EKG. Managementul acestor pacienți este ghidat de prezentarea clinică și de studiile imagistice inițiale utilizate pentru a evalua funcția ventriculară stângă și permeabilitatea coronariană. Cei cu durere toracică persistentă, instabilitate hemodinamică și niveluri crescute ale troponinei trebuie gestionați de la caz la caz.
ADHD la adulți este semnificativ deficitară, iar utilizarea stimulentelor SNC în rândul adulților este în creștere. Este probabil ca în anii următori un număr tot mai mare de populație adultă cu ADHD nesănătoasă să fie expusă la tratamentul cu stimulenți ai SNC. În prezent, nu se pot formula concluzii definitive cu privire la siguranța cardiovasculară generală a acestor agenți pentru pacienții cu risc variabil de boli cardiovasculare sau în legătură cu expunerea cronică la tratament. În prezent, există mai puține date disponibile pentru a ghida și informa practica clinică la mulți pacienți cu ADHD la adulți și boli cardiovasculare concomitente și/sau factori de risc.
4. Concluzie
Dezbaterile în curs de desfășurare cu privire la siguranța cardiovasculară a acestor medicamente sunt aici pentru a rămâne și subliniază provocarea de a stabili în mod concludent siguranța și necesitatea de a evalua riscul în contextul evoluției practicii clinice. Investigațiile științifice prospective ar trebui să includă monitorizarea cardiovasculară sistemică în cadrul studiilor clinice, studii cardiovasculare mai extinse și mai prelungite și studii epidemiologice pe scară largă pentru a ajuta la obținerea de informații cu privire la impactul cardiovascular pe termen scurt și pe termen lung al stimulentelor SNC la adulții cu ADHD.
Consimțământ
Consimțământul pacientului a fost obținut pentru publicarea acestei lucrări.
Divulgare
B. H. Curry este autorul principal.
Interese în conflict de interese
Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
.