Mecanismul hipertiroidismului indus de amiodaronă și implicații clinice

Amiodaronă (Cordarone) este un medicament prescris în mod obișnuit pentru gestionarea aritmiilor atâtatriale cât și ventriculare. Din păcate, atunci când amiodarona este administrată unui pacient eutiroidian (funcție tiroidiană normală) , procesul fiziologic normal de formare a hormonilor tiroidieni, tiroxina (T4) și3,5,3′-triiodotironina (T3), poate fi afectat în mod negativ. În continuare sunt prezentate etapele generalizate pentru producerea normală a hormonilor tiroidieni (de ex, pacient aeutiroidian care nu ia amiodaronă): hormonul de eliberare a tiroidei (TRH) este secretat de hipotalamus pentru a stimula glanda hipofiză anterioară să elibereze hormonul de stimulare a tiroidei (TSH); TSH-ul se deplasează apoi în glanda tiroidă, unde determină o creștere a producției de tiroglobulină și a enzimei peroxidază tiroidiană; iodul ingerat din alimente sau apă intră în celula foliculară tiroidiană prin intermediul cotransportatorului Na/I; odată ce iodul se află în interiorul celulei foliculului tiroidian, este transportat în lumenul folicular prin intermediul transportatoruluipendrin. Iodul este oxidat de peroxidaza tiroidiană în iod, care este apoi capabil să iodeze reziduurile de tirozină din tiroglobulină pentru a forma atât monoiodotirozină, cât și diiodotirozină. Acești produși se combină pentru a forma T4 și T3 și apoi sunt supuși proteolizei și exocitozei pentru secreție și reciclare.

Cum influențează amiodarona funcția tiroidiană?
Influența amiodaronei asupra producției și secreției de T4 și T3 estemultifactorială. Cel mai important, fiecare comprimat de 200 mg de amiodaronă conține 74,4 mg (37,3%) de iod în greutate, 7,4 mg (10%) pe zi fiind eliberați sub formă de iod liber.3 Aceasta este de aproximativ 50 de ori mai mare decât aportul zilnic recomandat de iod pentru adulți, care este de aproximativ 0,15 mg (150 mcg).4 Ca urmare a utilizării amiodaronei în primele 3 luni, există o creștere a administrării și absorbției de iod care poate crește producția și eliberarea de hormoni tiroidieni. Aceasta este o afecțiune numită tirotoxicoză indusă de amiodarona de tip I (hipertiroidism).5-7 Tirotoxicoza indusă de amiodarona de tip I (AIT) este mai probabil să apară la pacienții care locuiesc în zone cu un aport scăzut de iod sau care au o anumită formă de boală tiroidiană subiacentă (cum ar fi gușa multinodulară, boala Grave latentă etc.), unde expunerea la iod ar putea declanșa producția de hormoni tiroidieni.8

În plus,administrarea cronică (aproximativ > 3 luni) de amiodaronă poate avea ca rezultat o expunere/acumulare excesivă de iod care poate provoca, AIT de tip II. Această formă de hipertiroidism este diferită de cea de tip I prin faptul că este asociată cu distrugerea efectivă a țesutului tiroidian, inflamație/fibroză și, în cele din urmă, cu reducerea vascularizației tiroidiene.7,9-11 Lezarea sau distrugerea celulelor foliculare tiroidiene poate duce la eliberarea nereglementată în circulație a hormonului tiroidian preformat. Cea mai mare îngrijorare în timpul tireotoxicozei este dezvoltarea fibrilației atriale, care, așa cum s-a menționat mai sus, ar fi putut fi motivul inițierii amiodaronei.1 Pentru a complica și mai mult lucrurile, mulți pacienți care dezvoltă AIT de tip II vor sfârși prin a dezvolta și hipotiroidism ulterior.8

Ce incidență are tirotoxicoza indusă de amiodaronă și ce parametri de monitorizare ar trebui avuți în vedere?
Incidența AIT a fost raportată ca fiind între 2 și 5,3%.1,2 Prin urmare,înainte de inițierea tratamentului cu amiodaronă, pacienții ar trebui să aibă cel puțin un TSH de referință (și, eventual, și un nivel de T4 sau T3 liber), iar acestea ar trebui repetate cel puțin la fiecare 6-12 luni ulterior sau pe baza apariției unor simptome de hipertiroidism. Din nefericire, testele de laborator pentru funcția tiroidiană nu fac distincție între AIT de tip I și AIT de tip II.8 În general, pacienții cu AIT vor prezenta un TSH scăzut, nivelurile de T4 liber vor fi normale sau ridicate, iar nivelurile de T3 vor fi normale sau ridicate.8 Deși nu se verifică în mod obișnuit în această situație, autoanticorpii tiroidieni sunt absenți, cu excepția cazului în care pacientul are boala Grave subiacentă. Apariția hipertiroidiei induse de amiodaronă apare în general în primele 18 luni.12

Dacă un pacient dezvoltă tirotoxicoză indusă de amiodaronă, ce opțiuni de tratament ar trebui luate în considerare?
La pacienții care dezvoltă AIT de tip I, se recomandă întreruperea amiodaronei dacă este posibil.8 În plus, se poate lua în considerare și utilizarea medicamentelor antitiroidiene (cum ar fi metimazolul sau propiltiouracilul), a percloratului (care nu este disponibil în SUA) și a litiului.8,13,14 În timp ce în AIT de tip II, întreruperea amiodaronei poate să nu fie esențială și se recomandă utilizarea steroizilor (cum ar fi prednisonul).7,15,16 Deși nu avem cunoștință de dovezi care să susțină acest lucru, este plauzibil ca la pacienții la care amiodarona a fost inițiată pentru fibrilația atrială, amiodarona să poată fi eventual înlocuită cu dronedarona. Indiferent de aceasta, deoarece este dificil de distins între tipul I și tipul II din punct de vedere clinic, unii au recomandat coadministrarea de metimazol 40 mg pe zi împreună cu prednison 40 mg pe zipână la 1-2 luni, în funcție de răspuns.17 Dacă nu se observă niciun răspuns cu cele de mai sus, atunci poate fi indicată tiroidectomia.

1. Polița de prezentare a produsului Amiodarone (Cordarone®). Wyeth PharmaceuticalsInc. Philadelphia, PA.
2. Batcher EL, Tang XL, Singh BN et al. Anomalii ale funcției tiroidiene în timpul tratamentului cu amiodaronă pentru atrialfibrilație persistentă. Am J Med 2007; 120:880-885.
3. Rao RH, McCready VR, Spathis GS. Studii cinetice ale iodului în timpul tratamentului cu amiodaronă. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:563-8.
4. Departamentul de Agricultură al Statelor Unite (USDA). Aporturi dietetice de referință:elemente. Accesat ultima dată la1/23/2009.
5. Claxton S, Sinha SN, Donovan S et al. Refractoryamiodarone-associated thyrotoxicosis: an indication for thyroidectomy. Aust N ZJ Surg 2000; 70:174-8.
6. Bartelena L, Grasso L, Brogioni S et al. Serum interleukin-6 in amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin EndocrinolMetab 1994;78:423-7.
7. Bartelena L, Brogioni S, Grasso L et al. Tratamentul tirotoxicozei induse de amiodarone, o provocare dificilă: rezultatele unui studiu prospectiv. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2930-3.
8. Basaria S, Cooper DS. Amiodarona și tiroida. Am J Med 2005;118:706-14.
9. Pitsiavas V, Smerdely P, Li M et al. Amiodarone induces a different pattern ofultrastructural change in the thyroid to iodine excess alone in both the BB/Wrat and the Wistar rat. Eur JEndocrinol 1997;137:89-98.
10. Brennan MD, Erickson DZ, Carney JA et al. Nongoitrous (type I) amiodaronethyrotoxicosis: evidence of follicular disruption in vitro and in vivo. Thyroid 1995;5:177-83.
11. Smyrk TC, Goellner JR, Brennan MD et al. Patologia tiroidei în cazul tirotoxicozei asociate cu amiodaronă. AmJ Surg Pathol 1987;11:197-204.
12. Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA et al. Incidența, predictibilitatea și patogeneza tirotoxicozei și hipotiroidismului induse de amiodarone. Am J Med 1991; 91:507-11.
13. Reichert LJ, de Rooy HA. Tratamentulhipertiroidismului indus de amiodaronă cu perclorat de potasiu și metimazol în timpul tratamentului cu amiodaronă. BMJ 1989;298:1547-8.
14. Newnham HH, Topliss DJ, Le Grand BA et al.Amiodarone-induced hyperthyroidism: assessment of the predictive value ofbiochemical testing and response to combined therapy using propylthiouracil andpotassium perchlorate. Aust N Z J Med 1988;18:37-44.
15. Daniels GH. Tirotoxicoza indusă de amiodarone. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3-8.
16. Bogazzi F, Bartalena L, Cosci C et al. Treatment of type IIamiodarone-induced thyrotoxicosis by either iopanoic acid or glucocorticoids: aprospective, randomized study. J ClinEndorinol Metab 2003;88:1999-2002.
17. Broussolle C, Ducottet X, Martin C et al. Rapid effectiveness of prednisone andthionamides combined therapy in severe amiodarone iodine-induced thyrotoxicosis. Compararea a două grupuride pacienți cu glande tiroidiene aparent normale. J Endocrinol Invest 1989;12:37-42.