Informații despre medicamentele de consum

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Mecanism de acțiune.

Valaciclovirul este rapid și aproape complet transformat la om în aciclovir, probabil de către enzima valaciclovir hidrolază. Aciclovirul este un inhibitor specific al virusurilor herpetice, cu activitate in vitro împotriva virusurilor herpes simplex (HSV) tip I și tip II (IC50 0,1-3,0 micromolari), a virusului varicelo-zoster (VZV) (IC50 1,6-5,1 micromolari) și a citomegalovirusului uman (HCMV) (IC50 10 până la > 200 micromolari). Aciclovirul inhibă sinteza ADN-ului virusului herpetic odată ce a fost fosforilat la forma activă de trifosfat. Prima etapă a fosforilării necesită activitatea unei enzime specifice virusului, timidin kinaza în cazul celulelor infectate cu HSV și VZV sau proteinkinaza în cazul celulelor infectate cu HCMV. Această cerință de activare a aciclovirului de către o enzimă specifică virusului explică în mare măsură selectivitatea unică a acestuia. Procesul de fosforilare este finalizat (conversia de la mono- la trifosfat) de către kinazele celulare. Trifosfatul de aciclovir inhibă competitiv ADN-polimeraza virusului și încorporarea acestui analog nucleozidic are ca rezultat terminarea obligatorie a lanțului, oprind sinteza ADN-ului virusului și blocând astfel replicarea virusului.

Efecte farmacodinamice.

Farmacodinamică/dezvoltarea rezistenței.

Rezistența la aciclovir se datorează, în mod normal, unui fenotip cu deficit de timidin kinază. În modelele animale, capacitatea virală și patogenitatea virală a acestui fenotip par a fi reduse. Rareori, a fost descrisă o sensibilitate redusă la aciclovir ca urmare a unor modificări subtile fie în timidin kinaza virusului, fie în ADN-polimeraza. Virulența acestor variante în modelele animale se aseamănă cu cea a virusului de tip sălbatic.
Rezistența VHSV și VZV la aciclovir se produce prin aceleași mecanisme. În timp ce majoritatea mutanților rezistenți la aciclovir izolați până în prezent de la pacienții imunocompromiși s-au dovedit a fi mutanți cu deficit de TK, au fost izolați și alți mutanți care implică gena TK virală (TK parțială și TK alterată) și ADN polimeraza. Mutanții TK negativi pot provoca boli grave la pacienții imunocompromiși. Posibilitatea rezistenței virale la valaciclovir (și, prin urmare, la aciclovir) trebuie luată în considerare la pacienții care prezintă un răspuns clinic slab în timpul tratamentului.

Infecții cu herpes zoster.

Două doze de valaciclovir au fost comparate cu aciclovir într-un studiu randomizat dublu orb la pacienți imunocompetenți cu vârsta de 50 de ani și peste cu herpes zoster (n = 1141). Toți pacienții au fost tratați în termen de 72 de ore de la apariția erupției cutanate. Valaciclovir 1 g de trei ori pe zi, timp de șapte zile, a obținut reduceri semnificative din punct de vedere statistic ale duratei durerii asociate cu herpes zoster (care reprezintă suma durerii acute și a nevralgiei post-herpetice) și ale duratei nevralgiei post-herpetice, în comparație cu aciclovirul. Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între cele trei tratamente în ceea ce privește rezolvarea erupției cutanate. A se vedea tabelul 9.

Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește durata durerii asociate cu zoster atunci când tratamentul a fost inițiat în 48 de ore sau 72 de ore. S-a constatat că pacienții tratați în termen de 48 de ore de la debutul erupției cutanate au avut rate de vindecare mai rapide, măsurate prin durata formării de noi leziuni și timpul până la formarea crustei sau vindecarea a 50% sau mai mult din leziuni. Astfel, se obține un beneficiu mai mare dacă medicamentul este început în termen de 48 de ore. A se vedea figura 1.
Într-un al doilea studiu controlat cu placebo la pacienți cu vârsta sub 50 de ani (n = 399), demonstrarea eficacității s-a limitat la o scădere mică a timpului mediu până la încetarea formării de noi leziuni. Nu au fost demonstrate efecte semnificative pentru alte rezultate ale herpesului zoster la acest grup de vârstă. Cu toate acestea, pacienții ocazional mai tineri cu herpes zoster sever pot beneficia de terapia cu valaciclovir. Herpesul zoster este de obicei o afecțiune mai ușoară la pacienții mai tineri.
În cazul zosterului oftalmic, s-a demonstrat că aciclovirul oral reduce incidența cheratitei stromale și atât incidența cât și severitatea uveitei anterioare, dar nu și alte complicații oculare sau durerea acută. Doza recomandată de valaciclovir produce concentrații plasmatice ale aciclovirului mai mari decât cele asociate cu aceste efecte benefice.

Aciclovirul labial (herpes labialis).

S-au efectuat două studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo, la 1.856 de adulți și adolescenți sănătoși imunocompetenți (≥ 12 ani) cu antecedente de herpes labial recurent. Pacienții au inițiat singuri terapia la primele simptome și înainte de apariția oricăror semne de herpes labial. Majoritatea pacienților au inițiat tratamentul în termen de două ore de la debutul simptomelor.
Cele două studii au investigat durata episodului pe bază clinică și prevenirea/ blocarea dezvoltării leziunilor de herpes labial ca fiind criterii de evaluare primare și secundare diametral opuse.
Pacienții au fost repartizați aleatoriu în trei grupuri: valaciclovir 2 g de două ori pe zi timp de o zi sau valaciclovir 2 g de două ori pe zi timp de o zi, urmat de 1 g de două ori pe zi în ziua a doua, sau placebo în ambele zile.
O analiză integrată a ambelor studii a arătat o prevenire/blocaj semnificativ din punct de vedere statistic al apariției leziunilor la 44% dintre pacienții care au urmat un tratament de o zi, comparativ cu 37% care au primit placebo. Durata medie a herpesului labial în analiza integrată a arătat o reducere semnificativă a duratei de aproximativ o zi în comparație cu placebo. Populația ITT a arătat că durata medie a episoadelor a fost de 6,2 zile în grupul placebo și de 5,2 zile în grupul cu tratament de o zi, ceea ce dă o diferență de tratament de -1,0 zi (IC -1,4, -0,6).

Rezultatele studiului unic au arătat că durata medie a episoadelor de herpes labial a fost cu aproximativ o zi mai scurtă la subiecții tratați, comparativ cu placebo. Pentru populația ITT, atunci când a fost testat ca punct final primar, durata medie a episoadelor a fost de 6,1 zile în grupul placebo și de 5,0 zile în grupul cu o zi, ceea ce dă o diferență de tratament de -1,1 zile (IC -1,6, -0,6). Atunci când a fost testat ca punct final secundar, pentru populația ITT, durata medie a episoadelor a fost de 6,3 zile în grupul placebo și de 5,3 zile în grupul cu o zi, ceea ce dă o diferență de tratament de -1,0 zile (IC -1,5, -0,5).
Apariția leziunilor a fost prevenită la 43-44% dintre pacienții cu tratament cu valaciclovir de o zi, comparativ cu 35-38% dintre pacienții tratați cu placebo. Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între subiecții care au primit valaciclovir sau placebo în ceea ce privește prevenirea progresiei leziunilor de herpes labial dincolo de stadiul papular, atunci când a fost testat ca punct final primar sau secundar.
Nu există date privind eficacitatea tratamentului inițiat după apariția semnelor clinice ale unui herpes labial, respectiv papulă, veziculă sau ulcer. Regimul de două zile nu a oferit un beneficiu suplimentar față de regimul de o zi.
Datele se bazează pe tratamentul unui singur episod de herpes labial.

Tratamentul acut al infecțiilor inițiale și recurente cu virusul herpes simplex (HSV).

Patru studii mari multicentrice, randomizate dublu-orb, au fost efectuate la adulți cu infecții cu herpes simplex. Aceste studii au inclus un total de 3569 de pacienți tratați, dintre care 1941 au primit valaciclovir.

Infecții inițiale cu herpes simplex genital.

Un studiu a comparat valaciclovirul (1000 mg de două ori pe zi) cu aciclovirul (200 mg de cinci ori pe zi) administrat timp de zece zile la pacienții imunocompetenți cu herpes genital inițial (primar sau primul episod). Pacienții s-au prezentat la clinică pentru tratament în termen de 72 de ore de la apariția primelor semne sau simptome de herpes genital.
Pacienții au fost randomizați să primească valaciclovir (n = 323) sau Zovirax (n = 320) timp de zece zile. Timpul median până la vindecarea leziunilor a fost de nouă zile în fiecare grup de tratament. Timpul median până la încetarea excreției virale a fost de trei zile în fiecare grup de tratament. Timpul median până la încetarea durerii a fost de cinci zile în fiecare grup de tratament.

Infecții herpetice simplex genitale recurente.

Celelalte trei studii au înrolat pacienți imunocompetenți cu antecedente de infecții herpetice genitale recurente. Aceste studii au comparat valaciclovirul (1000 mg și/sau 500 mg de două ori pe zi) cu aciclovirul (200 mg de cinci ori pe zi) și/sau placebo, administrat timp de cinci zile. Pacienții au inițiat ei înșiși tratamentul în termen de 24 de ore de la primul semn sau simptom al unui episod de herpes genital recurent.
Puncturile principale de evaluare a eficacității în fiecare studiu au fost: timpul de vindecare a leziunilor și durerea/disconfortul; proporțiile de pacienți la care leziunile au fost prevenite (leziuni avortate); excreția virală.
Într-un studiu, pacienții au fost randomizați să primească cinci zile de tratament fie cu valaciclovir 500 mg bid (n = 360), fie cu placebo (n = 259).

Durata leziunilor.

Timpul median până la vindecarea leziunilor a fost de patru zile în grupul care a primit valaciclovir 500 mg față de șase zile în grupul placebo.

Încetarea excreției virale.

Timpul median până la încetarea excreției virale la pacienții cu cel puțin o cultură pozitivă (42% din populația totală a studiului) a fost de două zile în grupul care a primit valaciclovir 500 mg față de patru zile în grupul placebo.

Încetarea durerii.

Timpul median până la încetarea durerii a fost de trei zile în grupul care a primit valaciclovir 500 mg față de patru zile în grupul placebo. Rezultatele care susțin eficacitatea au fost reproduse în celelalte două studii.

Prevenirea apariției leziunilor (episoade avortate).

Analiza grupată a celor trei studii a arătat, de asemenea, că utilizarea valaciclovirului la pacienții care au inițiat singuri tratamentul în prodromul a crescut șansele de prevenire a apariției leziunilor (avortarea episoadelor) cu 31% până la 44% comparativ cu placebo.

Prevenirea infecțiilor genitale recurente cu virusul herpes simplex (HSV).

Au fost efectuate trei studii mari, multicentrice, dublu-orb, randomizate, pentru a investiga eficacitatea valaciclovirului pentru prevenirea infecțiilor genitale recurente cu HSV. Două studii au evaluat boala la persoane imunocompetente, în timp ce al treilea a evaluat o populație imunocompromisă (infectată cu HIV).

Pacienți imunocompetenți.

Cele două studii efectuate la pacienți imunocompetenți au inclus un total de 1861 de pacienți, dintre care 1366 au primit valaciclovir timp de până la 52 de săptămâni. Criteriul principal de evaluare în ambele studii a fost definit ca fiind prima recurență clinică a infecției cu HSV, iar proporția de persoane fără recurență la sfârșitul celor 12 luni a fost un alt criteriu de evaluare. În studiul BQRT/95/0026, un tratament cu valaciclovir de 500 mg o dată pe zi a fost comparat cu placebo la pacienții cu un istoric de cel puțin opt recurențe pe an. Recurența clinică a fost definită ca leziuni care au atins stadiul de papulă/veziculă, iar valaciclovirul a întârziat sau a prevenit 85% dintre recurențe comparativ cu placebo.

Studiul BQRT/96/0001 a fost un studiu dublu orb care a comparat o varietate de doze de valaciclovir și aciclovir cu placebo. Recidiva clinică a fost definită ca leziuni în stadiul de maculă/ papulă. Deoarece infecția cu HSV a fost identificată ca fiind un factor de prognostic puternic în studiile anterioare privind herpesul genital, s-au efectuat analize de subgrupuri în funcție de istoricul recurenței. Rezultatele analizelor de hazard proporționale (rapoarte de hazard și IC 95%) pentru comparațiile tratamentului activ cu placebo obținute în cadrul fiecărui subgrup sunt prezentate în tabelul 10.
Rezultatele arată că 250 mg de două ori pe zi au oferit cea mai bună eficacitate clinică pentru suprimarea recurențelor herpetice genitale la acest grup de pacienți. Cu toate acestea, aceeași doză zilnică totală administrată ca doză zilnică unică (adică 500 mg o dată pe zi) a fost, de asemenea, foarte eficace, așa cum s-a confirmat cu studiul BQRT/95/0026.
Deși 1000 mg pe zi a fost mai eficace decât 500 mg o dată pe zi în primul studiu, diferența marginală dintre cele două nu a justificat expunerea pe termen lung la o doză zilnică dublă. Raportul de risc comparând valaciclovirul 1000 mg o dată pe zi și 500 mg o dată pe zi a indicat o creștere a eficacității de numai aproximativ 12% (raport de risc 0,879, 95% CI 0,637, 1,211).

Pacienți imunocompromiși.

Un al treilea studiu a examinat un total de 1062 de pacienți imunocompromiși (infectați cu HIV, cu un număr de CD4+ ≥ 100/mm3 la înrolare) dintre care 713 au primit valaciclovir (1000 mg o dată pe zi, 500 mg de două ori pe zi, 48 de săptămâni) comparativ cu 349 de pacienți care au primit aciclovir (400 mg de două ori pe zi, 48 de săptămâni). Criteriul principal de evaluare a fost timpul până la prima recurență a HSV (apariția maculelor/ papulelor). Studiul a demonstrat că valaciclovirul 500 mg de două ori pe zi este la fel de eficient ca și aciclovirul în prevenirea sau întârzierea infecțiilor cu HSV la pacienții imunocompromiși. Valaciclovirul 500 mg de două ori pe zi a fost semnificativ mai eficient decât valaciclovirul 1000 mg o dată pe zi.

Reducerea transmiterii virusului herpes simplex genital.

Studiul HS2AB3009 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat valaciclovirul 500 mg o dată pe zi, timp de opt luni, în prevenirea transmiterii HSV-2 la cuplurile heterosexuale monogame. 1484 de cupluri au primit tratament, 741 de parteneri sursă primind placebo și 743 de parteneri sursă primind valaciclovir. Partenerii sursă trebuiau să fie seropozitivi pentru HSV-2 și să aibă un istoric de herpes genital recurent cu mai puțin de zece recurențe pe an. Partenerii susceptibili nu puteau fi seropozitivi pentru HSV-2, dar puteau fi seropozitivi pentru HSV-1. Cuplurile au fost încurajate să practice sexul protejat (inclusiv utilizarea prezervativelor). Criteriul principal de evaluare a studiului a fost proporția de cupluri care au dezvoltat dovezi clinice ale unui prim episod de herpes genital HSV-2 la partenerul sensibil. Dovezile clinice ale unui prim episod au fost definite ca fiind herpes genital simptomatic confirmat prin analize de laborator.

Rezultatele acestui studiu au stabilit că proporția cuplurilor cu simptome clinice de herpes genital la partenerul sensibil a fost mai mare în grupul placebo decât în grupul valaciclovir (2,2% față de 0,5%, respectiv). Riscul de transmitere a herpesului genital simptomatic a fost redus cu 75% (95% CI 26%, 92%, p = 0,011) în grupul cu valaciclovir, o diferență care este semnificativă atât din punct de vedere clinic, cât și statistic.
Rezultatele analizei timpului până la eveniment le confirmă pe cele ale criteriului principal de evaluare, timpul până la apariția simptomelor clinice fiind semnificativ mai lung în grupul cu valaciclovir comparativ cu grupul cu placebo (p = 0.008).
Procentul cuplurilor cu achiziție* globală a infecției genitale cu HSV-2 la partenerul sensibil a fost de 3,6% (27/741) în grupul placebo și de 1,9% (14/743) în grupul valaciclovir (p = 0,054, risc relativ aproximativ (IC 95%): 0,52 (0,27, 0,97). Aceste analize arată că a existat o reducere cu 48% a riscului de dobândire a infecției cu HSV-2 în grupul valaciclovir în comparație cu grupul placebo. Această diferență s-a apropiat de semnificația statistică pentru achiziția globală.
(*Achiziția globală: în care partenerul susceptibil a dobândit o infecție herpetică genitală cu HSV-2, documentată doar prin seroconversie HSV-2 sau prin seroconversie și/sau detectarea virusului prin cultură sau PCR, și indiferent de prezența simptomelor clinice).
Rezultatul analizei timpului până la dobândirea globală a infecției cu HSV-2 (raport de risc: 0,52; 95% CI: 0.27; 0,99), care permite în mod explicit o durată de urmărire diferențiată, este semnificativ din punct de vedere statistic (p = 0,039).
Procentul de cupluri cu seroconversie HSV-2 la partenerul sensibil a fost de 3,2% (24/741) în grupul placebo și de 1,6% (12/743) în grupul valaciclovir (p = 0,060, risc relativ aproximativ (IC 95%): 0,50 (0,25, 0,99)).
Procentul de cupluri cu seroconversie asimptomatică la partenerul sensibil a fost de 1,5% (11/741) în grupul placebo și de 1,3% (10/743) în grupul valaciclovir (p = 0,996), risc relativ aproximativ (IC 95%): 0,91 (0,39, 2,12).
Valaciclovirul a fost eficient în reducerea riscului de recurență genitală a HSV-2 la partenerii sursă (proporția de parteneri sursă cu o recurență genitală a HSV-2 a fost: placebo: 573/724, 79%; valaciclovir: 288/715, 40%), timpul până la prima recurență fiind semnificativ mai lung în grupul valaciclovir în comparație cu grupul placebo (p < 0.001; raport de risc 0,30, 95% CI 0,26, 0,35).

Incidența punctului final primar a fost mai mare la partenerii susceptibili de sex feminin decât la partenerii susceptibili de sex masculin. Proporția partenerilor susceptibili de sex feminin la care au fost raportate dovezi clinice ale primului episod de infecție genitală cu HSV-2 a fost de 4,1% (10/244) în grupul placebo și de 0,8% (2/244) în grupul valaciclovir. Proporția partenerilor susceptibili de sex masculin la care au fost raportate dovezi clinice ale primului episod de infecție genitală cu HSV-2 a fost de 1,2% (6/497) în grupul placebo și de 0,4% (2/499) în grupul cu valaciclovir.
Profilul de siguranță al valaciclovirului în acest studiu a fost similar cu cel al placebo și cu cel demonstrat anterior pentru acest regim de dozare la o populație similară.

Profilaxia infecției și bolii cu citomegalovirus (CMV), după transplantul de organe.

S-au efectuat trei studii clinice randomizate, dublu-orb, pentru a investiga eficacitatea și siguranța valaciclovirului în profilaxia infecției și bolii cu CMV după transplantul renal sau cardiac. Aceste studii au inclus un total de 643 de pacienți, dintre care 320 au primit valaciclovir, 13 au primit aciclovir și 310 au primit placebo.
Primul criteriu principal de evaluare a eficacității în studiile privind transplantul renal a fost apariția bolii cu CMV, iar criteriul principal de evaluare în studiul privind transplantul cardiac a fost apariția antigenaemiei cu CMV. Punctele finale secundare ale studiilor au inclus boala CMV (studiul privind transplantul cardiac), infecția cu CMV, reducerea respingerii acute a grefei, mai puține infecții oportuniste bacteriene sau fungice și reducerea bolii cu virusuri herpetice (HSV, VZV).

Studii privind transplantul renal.

Cele două studii de transplant renal au implicat un total de 616 transplantați renali, dintre care 306 au primit o doză zilnică de 2 g de valaciclovir de patru ori pe zi (ajustată în funcție de clearance-ul creatininei pentru funcția renală) și 310 au primit placebo timp de 90 de zile. Pacienții au fost stratificați în funcție de serozitatea CMV a donatorului și a primitorului (primitori seropozitivi versus primitori seronegativi ai unui grefon de la un donator seropozitiv ). Pacienții au început tratamentul cu medicamentul de studiu în termen de 72 de ore după transplant și au continuat tratamentul timp de 90 de zile (perioada de tratament), primind, după ajustarea în funcție de funcția renală, o doză medie zilnică de 4,7 g ( subiecți) și 5,3 g ( subiecți) de valaciclovir. Pacienții au fost evaluați din punct de vedere al eficacității și siguranței timp de șase luni după transplant (perioada de studiu).

La beneficiarii de transplant renal, valaciclovirul a fost semnificativ mai bun decât placebo în prevenirea sau întârzierea îmbolnăvirii cu CMV cu 78% și, respectiv, 82% în straturile și, respectiv, în cele două straturi, în timpul perioadei de studiu de șase luni. A se vedea figura 2.
Valaciclovirul a fost, de asemenea, semnificativ mai bun decât placebo în prevenirea sau întârzierea apariției viremiei, viruriei și bolii clinice cu HSV în timpul perioadei de studiu. Niciun beneficiar de valaciclovir nu a dezvoltat boala VZV, în timp ce 2% și 4% dintre pacienții cu placebo au făcut-o, în straturile R+ și, respectiv, D+R-. În plus, la pacienții D+R-, s-a demonstrat că valaciclovirul reduce semnificativ respingerea acută a grefei (respingere acută dovedită prin biopsie și clinică cu 57% și, respectiv, 45%) și infecțiile oportuniste (48%, în principal infecții bacteriene și fungice). Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește ratele de respingere cronică a grefei. Funcția și supraviețuirea alogrefei, inclusiv proporția de pacienți cu o grefă funcțională la ultima lor evaluare, au fost similare între grupurile de tratament. Administrarea valaciclovirului a fost asociată cu un număr semnificativ mai mic de internări în spital și cu o utilizare redusă a ganciclovirului și, respectiv, a aciclovirului pentru tratamentul bolii CMV sau al altor infecții cu virusuri herpetice.

Studiu privind transplantul de cord.

Al treilea studiu a inclus 27 de transplantați de cord. Acest studiu a comparat valaciclovirul (n = 14, 2 g de patru ori pe zi, ajustat în funcție de clearance-ul creatininei pentru funcția renală) cu aciclovirul (n = 13, 200 mg de patru ori pe zi). Tratamentul a fost început în termen de trei zile după transplant și a fost continuat timp de 90 de zile. Pacienții au fost urmăriți până la sfârșitul celei de-a șasea luni.
În timpul perioadei de tratament de 90 de zile, 29% dintre pacienții cărora li s-a administrat valaciclovir au dezvoltat antigenaemie CMV (criteriul principal de evaluare), comparativ cu 92% dintre pacienții care au primit aciclovir. Diferența de timp până la antigenaemie CMV a fost semnificativă din punct de vedere statistic, cu un timp median până la antigenaemie CMV de 19 față de 119 zile în favoarea valaciclovirului (HR = 0,422, 95% CI: 0,179, 0,992; p = 0,049). La sfârșitul perioadei de studiu (la trei luni după perioada de tratament), proporția de pacienți cu antigenaemie CMV a fost similară în ambele brațe de tratament.
Reduceri notabile, dar nesemnificative din punct de vedere statistic, ale ratelor de infecție cu CMV (valaciclovir 43%, aciclovir 92%), de infecție CMV simptomatică (valaciclovir 0%, aciclovir 38%), de boală CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 23%) și de boală HSV (valaciclovir 29%, aciclovir 54%), au fost observate în timpul perioadei de tratament de 90 de zile. Incidența altor infecții (bacteriene, fungice, altele decât cele cu virusuri herpetice) a fost, de asemenea, mai mică în grupul cu valaciclovir pe întreaga perioadă de studiu (valaciclovir 36%, aciclovir 62%). Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește ratele de respingere a grefei și de supraviețuire între pacienții cu valaciclovir și cei cu aciclovir la finalul studiului (la trei luni după perioada de tratament). Vezi tabelul 11.

Studii privind transplantul de măduvă osoasă.

S-au efectuat două studii clinice suplimentare pentru a evalua siguranța și eficacitatea valaciclovirului în profilaxia infecției cu CMV la beneficiarii de transplant de măduvă osoasă. Datele privind evenimentele adverse din aceste studii sunt în concordanță cu profilul actual de siguranță al valaciclovirului.
.