Infecția cu Helicobacter pylori și disbioza gastrică: Poate fi utilă administrarea de probiotice pentru a trata această afecțiune?

Abstract

Helicobacter pylori (Hp) este responsabil pentru una dintre cele mai frecvente infecții din lume. Prevalența depășește 50% din populație în țările în curs de dezvoltare, iar aproximativ o treime dintre adulți sunt colonizați în Europa de Nord și America de Nord. Este considerat un agent patogen major al gastritei cronice, al ulcerului peptic, al gastritei atrofice, al cancerului gastric și al limfomului de țesut limfoid asociat cu mucoasa (MALT). Colonizarea Hp modifică compoziția microbiotei gastrice care ar putea conduce la dezvoltarea tulburărilor gastrice. În prezent, o problemă emergentă în tratamentul Hp este reprezentată de creșterea ratei de rezistență la terapia antimicrobiană. În acest context, căutarea de agenți adjuvanți poate fi foarte utilă pentru a depăși această problemă, iar administrarea de probiotice poate reprezenta o opțiune validă. Scopul acestei recenzii este de a descrie modificările microbiotei gastrice în timpul colonizării Hp, mecanismele de acțiune și un posibil rol al probioticelor în tratamentul acestei infecții.

1. Introducere

Helicobacter pylori (Hp) este o bacterie Gram-negativă, în formă de spirală, flagelată, aparținând filumului Proteobacteria, cu o capacitate puternică de supraviețuire în mediul acid dur al stomacului. Hp este responsabilă de una dintre cele mai răspândite infecții din lume , iar numărul de subiecți infectați este încă foarte mare la nivel mondial. Prevalența depășește 50% din populație în unele zone ale lumii, cum ar fi Europa de Sud și de Est, America de Sud și Asia. Statutul socio-economic scăzut, nivelul slab de educație și condițiile precare de igienă sunt principalii factori de risc asociați. În special, aproximativ o treime dintre adulți sunt colonizați în Europa de Nord și America de Nord .

Diverse dovezi recente au evidențiat faptul că Hp poate modifica compoziția microbiotei gastrice, iar modificările rezultate pot juca un rol în dezvoltarea bolilor legate de Hp. Cu toate acestea, interacțiunea dintre gazdă, microbiota și Hp în patogeneza acestor afecțiuni trebuie să fie pe deplin elucidată .

Colonizarea Hp poate provoca gastrită cronică, ulcer peptic, gastrită atrofică, adenocarcinom gastric și limfom de țesut limfoid asociat mucoasei (MALT) . Gastrita cu Hp este considerată o boală infecțioasă, indiferent de simptome și de stadiul bolii, iar terapia de eradicare este puternic recomandată . Cu toate acestea, o apariție rapidă a bacteriilor rezistente la antibiotice devine una dintre cele mai critice probleme de sănătate publică la nivel mondial și, astfel, alegerea opțiunilor terapeutice pentru tratamentul infecției cu Hp se confruntă cu această dilemă .

În acest context, utilizarea probioticelor, definite ca „microorganisme vii care, atunci când sunt administrate în cantități adecvate, conferă un beneficiu de sănătate gazdei” poate fi utilă pentru activitatea lor antibacteriană împotriva Hp și pentru interacțiunea cu ecosistemul complex al gazdei .

Proprietățile benefice ale probioticelor asupra mediului microbiologic al gazdei pot fi asociate cu efectele lor potențiale asupra microflorei digestive și a sistemului imunitar intestinal care includ capacitatea lor de a concura cu agenții patogeni intestinali, de a crește secreția de IgA, de a modula expresia și secreția de ARNm al citokinelor, de a stimula producția de mucine, bacteriocine și acid lactic și de a modula creșterea microbiotei .

Obiectivul acestei recenzii este de a oferi o imagine de ansamblu a modificărilor în compoziția microbiotei gastrice în timpul infecției cu Hp și apoi de a evalua rolul potențial al probioticelor în disbioza și eradicarea indusă de Hp. S-a făcut o evaluare critică a dovezilor din cercetarea clinică privind datele referitoare la Hp și la compoziția microbiotei gastrice și la eficacitatea probioticelor în tratarea infecției cu Hp și în prevenirea efectelor secundare ale terapiei antimicrobiene. Căutarea a fost limitată la manuscrisele complete în limba engleză.

2. Helicobacter pylori și compoziția microbiotei gastrice

Stomacul a fost întotdeauna considerat un organ steril. Nu este surprinzător faptul că multă vreme s-a crezut că pH-ul scăzut al lumenului gastric și peristaltismul au contribuit la crearea unui mediu advers pentru supraviețuirea bacteriană și colonizarea microbiană stabilă a acestui organ. Cu toate acestea, în 1983, descoperirea Hp de către Marshall și Warren a dat startul unei perioade de descoperiri progresive în domeniul infecției gastrice și a asigurat un progres în înțelegerea mediului microecologic gastric. Îmbunătățirea tehnicilor de detecție microbiană a fost crucială. Analiza inițială a fost realizată cu ajutorul metodelor bazate pe culturi, care adăpostesc diverse limitări; în special, acestea privesc o cantitate mare de bacterii care sunt încă considerate „necultivabile” din cauza rezistenței la creștere în mediile de cultură convenționale, a necesității unor condiții speciale de mediu, a ratei scăzute de creștere bacteriană și a interacțiunii cu alte bacterii sau cu substraturile secretate de acestea . Luați împreună sau individual, acești factori pot determina o reprezentare incompletă și limitată a comunității bacteriene gastrice complexe care arată în mod necorespunzător o compoziție similară a microbiotei gastrice la pacienții cu Hp în comparație cu subiecții sănătoși . În schimb, cele mai recente tehnici moleculare care permit un studiu aprofundat al microbiotei gastrice au evidențiat o diferență semnificativă în compoziția microbiotei între subiecții Hp-pozitivi și cei sănătoși. Tehnica constă în secvențierea genei ribosomale 16S ARNr care conține 9 regiuni variabile, prezente la toate bacteriile și care sunt similare la microorganismele din același phyla. Din punct de vedere tehnic, acest tip de analiză permite recunoașterea diferitelor specii bacteriene prin analiza genomului, ceea ce face dificilă evaluarea vitalității microorganismelor. Pentru a evita acest inconvenient, este preferabilă utilizarea ARN-ului bacterian în locul ADN-ului .

În prezent, știm că, la subiecții sănătoși, microbiota gastrică este compusă în principal din Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria și Actinobacteria la nivel de phyla. Cele mai prezente genuri sunt Streptococcus, urmate de Veillonella, Prevotella, Fusobacterium și Rothia . Analizele efectuate pe suc gastric și biopsii au sugerat că densitatea microbiotei gastrice este mai mică decât în alte părți ale tractului gastrointestinal (GI), numărând aproximativ 101-103 UFC/ml .

Prezența bacteriilor în stomac este posibilă datorită schimbării progresive a pH-ului de la lumenul gastric (pH 1-2) la suprafața mucoasei (pH 6-7) acoperită cu mucus care este secretat activ de glandele gastrice. Acest gradient de pH permite dezvoltarea unor medii diferite care permit dezvoltarea microorganismelor, suprafața mucoasei fiind cea mai ospitalieră zonă gastrică . Colonizarea Hp a mucoasei gastrice modifică acest habitat gastric prin deconstrucția stratului de mucus și prin alcalinizarea sucului gastric .

La subiecții Hp-pozitivi, analiza moleculară a arătat o scădere globală a diversității bacteriene cu prevalența absolută la nivel de phyla a Proteobacteria, urmată de Firmicutes, Bacteroidetes și Actinobacteria. În subanaliza genurilor, excluzând Hp, care se dovedește a fi cea mai reprezentată specie, Streptococcus sunt în mod obișnuit a doua bacterie detectată . Un studiu interesant realizat de Andersson et al. care a evaluat eșantioane atât de la subiecți Hp-pozitivi, cât și de la subiecți sănătoși, a arătat că prezența Hp determină o reducere a diversității microbiene. Doar 33 de filotipuri au fost găsite la subiecții cu Hp, comparativ cu un sortiment bogat și diversificat de microorganisme gastrice de aproximativ 262 de filotipuri la persoanele sănătoase, ceea ce evidențiază această diferență .

Pentru a stabili dacă alterările microbiotei gastrice constatate concomitent cu infecția cu Hp au fost induse de hipoclorhidrie, Parsons et al. au analizat compoziția microbiotei gastrice în diferite condiții de hipoclorhidrie și la subiecții sănătoși. Așa cum a fost descris anterior, și în acest studiu, stomacul subiecților sănătoși conține cea mai mare diversitate bacteriană în comparație cu alte grupuri. În mod interesant, grupul PPI prezintă o caracterizare a microbiotei care este similară într-un stomac sănătos, în ciuda stării de hipoclorhidricitate datorată utilizării medicamentului. O diferență semnificativă în ceea ce privește diversitatea microbiană a fost găsită comparând subiecții sănătoși cu afecțiunile legate de Hp și o dată interesantă reiese din comparația dintre gastrita Hp și gastrita atrofică legată de Hp. De fapt, nu s-au găsit diferențe semnificative între aceste două afecțiuni, sugerând că, la pacienții din subgrupul Hp, rolul bacteriilor poate fi superior în inducerea modificărilor în compoziția microbiotei gastrice în comparație cu hipoclorhidria .

Modificările microbiotei gastrice datorate infecției cu Hp pot fi legate de proprietățile intrinseci ale bacteriilor. De fapt, Hp este prevăzut cu activități de oxidază, catalază și urează. Ureaza este o metaloenzimă capabilă să transforme ureea în amoniac și bicarbonat, care este responsabilă de creșterea locală a pH-ului gastric și de trecerea sigură în lumenul gastric. Flagelul Hp permite agentului patogen să treacă prin stratul de mucus condus de gradientul de pH, permițând astfel invazia mucoasei gastrice. Odată stabilit, Hp expune adezine (HopQ, HopP și HopS) care permit o aderență strânsă, specifică receptorului, la celulele epiteliale gastrice și, în consecință, exprimarea factorilor de virulență CagA și VacA care mediază activitatea citotoxică. Leziunile mucoasei atrag polimorfonucleare și alte celule imune care contribuie probabil la leziunile gastrice prin producerea de citokine și alte substanțe proinflamatorii . Probabil că acești factori care creează un mediu ostil îngreunează supraviețuirea celorlalte bacterii, permițând instalarea disbiozei gastrice.

3. Eradicarea Helicobacter pylori și administrarea de probiotice

Conform Raportului de consens Maastricht V, tripla terapie standard, inhibitor de pompă de protoni (IPP) + amoxicilină (AMX) + claritromicină (CLR), este considerată tratamentul empiric de primă linie în zonele cu rezistență scăzută la CLR. Atunci când rezistența regională la CLR este ridicată, considerând 15% din populație ca fiind la limită, se recomandă cvadrupla terapie nonbismutală cu IPP + AMC + metronidazol (MTZ) + CLR. În toate aceste cazuri, o cvadruplă terapie cu bismut poate fi utilizată ca alternativă și este recomandată ca tratament de primă linie în zonele cu rezistență dublă CLR-MTZ ridicată. Beneficiul eradicării Hp a fost demonstrat în afecțiuni precum boala ulcerului peptic, limfomul MALT, anemia feriprivă, purpura trombocitopenică idiopatică și deficitul de vitamina B12 . Rezistența la antibiotice conduce la estimări tot mai mari ale eșecurilor terapeutice, după cum o demonstrează rata în creștere a tulpinilor rezistente la CLR, care a ajuns la 40-50% în unele zone ale lumii .

Pe baza datelor din literatura de specialitate (tabelul 1), reiese că unele probiotice asociate cu terapia cu antibiotice pot îmbunătăți rata de eradicare a Hp și, mai mult, pot reduce efectele secundare dăunătoare datorate terapiei antimicrobiene, cum ar fi greața, vărsăturile, diareea, durerile abdominale, balonarea și tulburările de gust care, ocazional, sunt responsabile de întreruperea tratamentului .

Rolul administrării tulpinilor de Lactobacillus în tratamentul infecției cu Hp și în prevenirea efectelor secundare ale terapiei antimicrobiene a fost bine documentat. Suplimentarea acestor probiotice poate reduce în mod direct rata de creștere a Hp și colonizarea Hp. Într-un studiu prospectiv, randomizat, controlat, realizat de Ojetti și colab., adăugarea unui probiotic (L. reuteri 1 × 108 UFC tid timp de 14 zile) la tratamentul de linia a doua pe bază de levofloxacină a arătat o rată de eradicare suplimentară de 20% în comparație cu tratamentul cu antibiotic singur, urmată de o reducere consistentă a simptomelor precum diareea și greața . Armuzzi et al. au înrolat 120 de subiecți asimptomatici Hp-pozitivi, care au fost repartizați aleatoriu în două grupuri de tratament: unul care a primit tripla terapie anti-Hp (IPP 40 mg bid, CLR 500 mg bid și tinidazol 500 mg bid) și celălalt care a primit aceeași terapie cu antibiotice asociată cu un probiotic care conține Lactobacillus GG (6 × 109 de bacterii viabile) bid timp de 14 zile. Analiza a documentat o ameliorare a simptomelor gastrointestinale în grupul cu suplimentarea cu probiotice, cu o reducere semnificativă a tulburărilor de gust (), a balonării () și a diareei (). Pe de altă parte, nu au fost raportate diferențe semnificative în ceea ce privește ratele de eradicare (grupul 1 vs. grupul 2; PP: 80,7% vs. 80%, ) . Rezultate excelente pot fi obținute, de asemenea, prin furnizarea de suplimente alimentare potabile care conțin Lactobacilli sau supernatantul culturii sale .

Efectele benefice ale administrării de Bifidobacterium au fost analizate de Chitapanarux et al. într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, folosind B. longum în plus față de tripla terapie standard. Rezultatele au arătat un efect benefic semnificativ asupra ratei de eradicare a Hp (PP: 28/30, 93,33% vs. PP: 22/30, 73,33%, ) și asupra reducerii frecvenței diareei (25% vs. 3,23%, ), fără rezultate semnificative asupra grețurilor (18,75 vs. 12,90%), tulburărilor de gust (15,63% vs. 12,90%) și a durerilor epigastrice (6,25 vs. 3,23%) . Cu toate acestea, într-un studiu anterior realizat de Yașar et al. care a inclus 76 de pacienți Hp-pozitivi dovediți histopatologic, adăugarea iaurtului care conține Bifidobacterium DN-173 la terapia triplă standard timp de 14 zile a dus la o rată de eradicare de 66%, comparativ cu 53% doar cu terapia cu antibiotice. Cu toate acestea, creșterea ratei de eradicare a Hp nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic .

Saccharomyces boulardii, o drojdie probiotică, a fost deosebit de eficientă în reducerea efectelor secundare ale terapiei de eradicare. Song et al. au raportat că adăugarea acestui probiotic la tripla terapie bazată pe CLR și AMX timp de 4 săptămâni a atins o rată de eradicare de 85,4 %, comparativ cu 80 % în absența probioticului. Efectele secundare gastrointestinale, în special diareea, au fost mai frecvente în acest din urmă grup () . O meta-analiză realizată de Szajewska et al. care a inclus unsprezece RCT (2200 de participanți, dintre care 330 de copii) a arătat că S. boulardii a crescut semnificativ rata de eradicare a Hp, dar sub nivelul vizat. Cu toate acestea, acest probiotic a redus semnificativ efectele secundare, în special diareea și greața .

Pe baza proprietăților probioticelor, este plauzibil ca un amestec de tulpini să îmbunătățească rata de eradicare a Hp. Într-un studiu realizat de Du et al. un probiotic cu mai multe tulpini care conținea Lactobacillus acidophilus, Streptococcus faecalis și Bacillus subtilis a fost administrat pacienților timp de două săptămâni înainte de tratamentul cu antibiotice sau într-un alt grup timp de două săptămâni după terapia de eradicare. Ambele scheme au fost mai eficiente în eradicarea infecției cu Hp decât tripla terapie singură (81,6% și 82,4% față de 61,5%), dar nu a existat o semnificație statistică în ceea ce privește incidența efectelor secundare . O meta-analiză realizată de Wang et al. care a inclus zece studii (1469 de subiecți) a arătat că adăugarea de probiotice folosind compuși care conțin tulpini de Lactobacillus și Bifidobacterium îmbunătățește semnificativ atât ratele de eradicare a Hp, cât și incidența efectelor secundare ale terapiei antimicrobiene. Mai mult, avantajul suplimentării cu probiotice a fost demonstrat independent de tipul de terapie de eradicare utilizat în cadrul studiului, în ciuda terapiei care conține bismut, care ar putea reprezenta un potențial eșec din cauza activității inhibitoare a bismutului împotriva probioticelor . Mai mult, o meta-analiză succesivă realizată de Mcfarland et al. a confirmat faptul că probioticele cu tulpini multiple pot fi utile ca terapie adjuvantă pentru eradicarea Hp și în prevenirea efectelor secundare ale eradicării, dar au concluzionat că nu toate amestecurile au fost la fel de eficiente . În cele din urmă, Lau et al. au confirmat utilitatea amestecurilor de Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces și probiotice în tratamentul infecției cu Hp atât la adulți, cât și la copii, în populația asiatică și non-asiatică .

În prezent, utilizarea probioticelor la copii pentru a trata infecția cu Hp nu este clară. În metaanaliza menționată anterior de Wang et al. în analiza subgrupului de copii, analiza subgrupului de copii nu a arătat nicio eficacitate a probioticelor asupra ratelor de eradicare și a reducerii efectelor secundare nedorite . Pacifico et al. au subliniat eficacitatea controversată a utilizării probioticelor la acești pacienți. Șapte studii cuprinzând terapii eterogene cu antibiotice și probiotice au arătat un beneficiu general în ceea ce privește ratele de eradicare datorită suplimentării cu probiotice, dar numai în două dintre ele rezultatele au fost semnificative din punct de vedere statistic, concluzionând astfel că nu există dovezi convingătoare pentru a susține utilizarea probioticelor cu tripla terapie la copii . Mai mult, în 2015, consensul grupului de experți din America Latină a declarat că, la acel moment, nu existau suficiente dovezi pentru a recomanda administrarea de probiotice în acest domeniu . Cu toate acestea, alte dovezi sugerează că unele probiotice, cum ar fi S. boulardii sau L. casei singure sau multistrăini (L. acidophilus + B. bifidum, B. mesentericus + C. butyricum + S. faecalis) pot fi utile pentru a trata Hp și pentru a preveni efectele secundare datorate terapiei de eradicare la pacienții pediatrici, recomandând utilizarea lor .

Efectele benefice ale acestor probiotice împotriva infecției cu Hp pot fi legate de proprietățile lor intrinseci care pot depinde de speciile probiotice (Figura 1). S-a demonstrat că lactobacilii posedă următoarele proprietăți:(1)Producerea de substanțe antimicrobiene, ca bacteriocine care sunt sintetizate de ribozomi și secretate de mai multe bacterii, inclusiv de lactobacili. Aceste substanțe sunt prevăzute cu activitate antimicrobiană și reprezintă o armă importantă și de succes împotriva altor specii microbiene precum Hp . Unele bacteriocine, cum ar fi nisina, pediocina, acidocina și lacticina, contribuie la homeostazia ecosistemului complex al tractului gastrointestinal .(2) Capacitatea de a supraviețui în mediul gastric acid prin inducerea producției de acizi lactici și volatili, care are un efect inhibitor asupra creșterii Hp. Efectele suplimentării cu L. salivarius au fost documentate într-un studiu pe un model de șoarece, iar eficacitatea sa a fost legată de cantitatea mare de acid lactic produsă de bacterie, care interferează cu activitatea ureazică a agentului patogen . Mai mult, in vitro, L. salivarius este capabilă să reducă inflamația gastrică prin modularea secreției locale de citokine, în special a IL-8 direct legată de recrutarea neutrofilelor și inflamația mucoasei, probabil ca răspuns la secreția suprimată a factorului de virulență CagA .(3)Capacitatea de a adera la celulele gastrice și duodenale și, astfel, de a efectua o acțiune competitivă împotriva agenților patogeni. Mukai și colab. au constatat că două tulpini de L. reuteri, JCM 1081 și TM105, au fost capabile să se lege de glicolipidele membranare specifice și, prin urmare, să ocupe locul potențial de adeziune a Hp, inhibând colonizarea gastrică a acestui agent patogen .

Figura 1

Mecanismele de acțiune ale probioticelor.

Mecanisme de acțiune similare au fost descrise și pentru alte probiotice. Tulpinile de Bifidobacterium sunt capabile să producă substanțe antimicrobiene care pot inhiba creșterea Hp, îmbunătățind astfel ratele de eradicare . În mod interesant, un studiu efectuat la șoareci de Yu et al. a sugerat că un amestec probiotic care conține B. longum, L. acidophilus și E. faecalis poate ameliora gastrita Hp reducând răspunsul inflamator prin inhibarea secreției de citokine, cum ar fi IL-8, TNF-α, G-CSF și GM-CSF . În schimb, S. boulardii poate reduce aderența Hp la nivelul celulelor gastrice și duodenale prin activitatea sa de neuraminidază capabilă să reducă selectiv expresia acidului sialic legat de α (2-3) pe suprafața celulară, o țintă a aderențelor Hp .

4. Concluzie

Rezumatul nostru evidențiază modul în care unele tulpini probiotice pot îmbunătăți ratele de eradicare a Hp și pot preveni efectele secundare ale terapiei antimicrobiene, probabil datorită capacităților acestor microorganisme de a acționa direct împotriva Hp, restabilind o microbiotă sănătoasă. În Italia, costul mediu al probioticelor în plus față de terapia antimicrobiană, pe baza studiilor prezente în această recenzie, este de aproximativ 2 € pe zi de tratament per pacient. În opinia noastră, acest cost este în mare măsură justificat de reducerea efectelor secundare datorate terapiei cu antibiotice și de creșterea ratei de eradicare, care reduce necesitatea unui tratament de linia a doua. Prin urmare, administrarea de probiotice poate fi considerată un tratament adjuvant, în special atunci când eradicarea Hp eșuează. Cu toate acestea, nu toate probioticele sunt la fel de utile și, probabil, efectele curative sunt dependente de tulpină. Sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai bine rolul acestora în infecția cu Hp, în special atunci când se utilizează programele actualizate de eradicare.

În prezent, sunt disponibile puține studii sau meta-analize privind o comparație directă între efectele benefice ale diferitelor specii de probiotice în timpul tratamentului antimicrobian. Cu toate acestea, în conformitate cu datele disponibile și cu declarația din Raportul de consens Maastricht V „Anumite probiotice pot avea un efect benefic asupra eradicării Hp” , recomandăm utilizarea tulpinilor de Lactobacillus, Bifidobacterium și Saccharomyces. Cu toate acestea, în opinia noastră, mai multe studii cu probiotice ar trebui să fie adaptate la starea compoziției microbiotei gastrice înainte și după terapia de eradicare a Hp, în măsura în care aceasta ar putea explica rolul diferitelor bacterii în dezvoltarea bolilor gastrice.

Conflicte de interese

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Contribuțiile autorilor

Giovanni Bruno și Giulia Rocco au redactat manuscrisul cu contribuția tuturor autorilor. Piera Zaccari a revizuit critic manuscrisul. Barbara Porowska, Maria Teresa Mascellino și Carola Severi au oferit îndrumare științifică.

.