Hepatită autoimună cu debut acut: Prezentarea clinică și rezultatele tratamentului | Annals of Hepatology

1Introducere

Hepatita autoimună (AIH) este o boală hepatică cronică de etiologie necunoscută cu modele variabile de prezentare. Majoritatea pacienților prezintă un debut cronic insidios manifestat prin creșterea asimptomatică a enzimelor hepatice. Cu toate acestea, această boală se poate prezenta sub forma unei hepatite cu debut acut, a unei insuficiențe hepatice fulminante, a unei hepatite cronice insidioase sau a unei ciroze bine stabilite. În 20-30% din cazuri, AIH determină icter, iar un subgrup de pacienți ajunge la insuficiență hepatică fulminantă sau subacută . Acest tipar nu a fost descris pe larg în literatura medicală și reprezintă o provocare pentru medici, deoarece poate fi foarte asemănător cu alte tipuri de hepatită acută; în plus, poate evolua rapid spre insuficiență hepatică fulminantă . Din păcate, criteriile grupului internațional AIH și criteriile simplificate au un rol limitat în punctarea acestui subtip de AIH . Unii cercetători au sugerat că AIH cu debut acut poate fi o secvență de erupții spontane ale unei boli cronice preexistente . IAH acută afectează toate grupele de vârstă, însă este mai răspândită la copii și la adulții tineri. Insuficiența hepatică fulminantă se dezvoltă mai des la grupele de vârstă mai tinere . Tokumoto et al. au împărțit IAH cu debut acut în două tipuri distincte pe baza constatărilor clinice și histologice: prima este o exacerbare acută a hepatitei cronice și a doua este IAH cu debut acut cu caracteristici clinice și histologice de hepatită acută fără semne de cronicitate . Nivelurile crescute ale aminotransferazelor serice și caracteristicile histologice clasice sunt prezente în toate tipurile de AIH . Obstacolul cel mai presant care împiedică tratamentul eficient al AIH cu debut acut este obținerea unui diagnostic precis și distingerea acestei afecțiuni de alte boli hepatice acute. În acest studiu, ne propunem să descriem prezentarea clinică, răspunsul la tratament și rezultatul pacienților cu AIH cu debut acut.

2Materiale și metode

Acest studiu retrospectiv, multicentric, de cohortă a inclus toți pacienții adulți diagnosticați cu AIH de la trei spitale de îngrijire terțiară din Riyadh, Arabia Saudită, între ianuarie 1999 și decembrie 2017. Deoarece nu existau ghiduri specificate sau un consens cu privire la diagnosticul de AIH cu debut acut, diagnosticul s-a bazat pe sistemul de punctare revizuit al grupului internațional AIH . Au fost incluși doar pacienții care s-au prezentat acut cu AIH definită (scor>15) sau AIH probabilă (scor 11-15) cu un răspuns favorabil la steroizi. AIH acută a fost definită ca fiind apariția recentă a simptomelor de hepatită (icter, oboseală, dureri în cadranul superior drept și/sau anorexie) de mai puțin de șase luni și o creștere minimă de 10 ori a transaminazelor serice în raport cu limita superioară a valorilor normale la o persoană care a avut teste sănătoase ale funcției hepatice timp de cel puțin șase luni înainte de prezentare. Pacienții cu AIH care nu au îndeplinit criteriile AIH cu debut acut au fost etichetați ca fiind AIH clasică și au fost excluși din această analiză. Au fost excluși, de asemenea, pacienții despre care se știa că suferă de alte boli hepatice acute sau cronice, inclusiv hepatite virale (A, B, C), metabolice, vasculare sau alte boli hepatice autoimune (colangită biliară primară sau colangită sclerozantă primară). Alte criterii de excludere au fost expunerea la medicamente potențial hepatotoxice în termen de șase luni înainte de debutul simptomelor și transplantul de organe anterior.

Date demografice, antecedente medicale, teste de laborator, inclusiv: testele funcției hepatice (LFT): alanin-transaminaza (ALT), aspartat-transaminaza (AST), fosfataza alcalină (ALP), gama-glutamil-transpeptidaza, bilirubina totală (TB) și albumina serică; teste hematologice: numărătoarea completă a celulelor sanguine, raportul internațional normalizat (INR); teste imunologice: anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi împotriva mușchilor netezi (ASMA), anticorpi antimitocondriali (AMA), anticorpi microsomali hepatici-renali și imunoglobulină G (IgG) au fost recoltate la prezentarea inițială și la fiecare vizită de urmărire. Constatările histopatologice, constatările radiologice și medicamentele prescrise împreună cu LFT și alte teste de laborator au fost înregistrate la vizitele de urmărire. Toți pacienții au fost supuși unei biopsii hepatice înainte de inițierea tratamentului. Gradul de inflamație și stadiul de fibroză al biopsiei hepatice au fost raportate în conformitate cu sistemul de notare METAVIR . Rezultatul tratamentului a fost raportat ca răspuns complet, parțial sau fără răspuns. Răspunsul complet a fost definit ca fiind normalizarea transaminazelor în decurs de un an de tratament cu dispariția simptomelor, răspunsul parțial a fost definit ca o îmbunătățire a transaminazelor cu cel puțin 50% față de testele inițiale fără normalizare completă, iar eșecul tratamentului a fost utilizat pentru a indica absența îmbunătățirii LFT sau faptul că pacientul a murit sau a necesitat un transplant hepatic. Deoarece scopul nostru a fost de a analiza retrospectiv prezentarea clinică, răspunsul biochimic și serologic la tratament și rezultatele pacienților prezentați cu AIH cu debut acut, nu s-a încercat efectuarea de teste suplimentare. În plus, din cauza naturii studiilor retrospective, nu a fost posibil să se calculeze o dimensiune a eșantionului înainte de studiu, ci mai degrabă să se includă toate cazurile care au îndeplinit criteriile de includere.

2.1Considerații etice

Datorită naturii retrospective a acestui studiu, nu a fost necesar consimțământul pacientului, cu toate acestea, studiul a fost aprobat de către consiliile de evaluare instituțională ale spitalelor participante. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki din 1975.

2.2Analize statistice

A fost efectuată o analiză descriptivă și inferențială cu ajutorul pachetului SPSS versiunea 17 pentru Windows (SPSS, Chicago, IL, SUA). Datele categoriale au fost descrise ca frecvență și procente și au fost comparate prin testul chi pătrat sau testul exact al lui Fisher. Datele numerice au fost descrise ca medie și abatere standard și au fost comparate prin testul t al lui Student pentru variabilele distribuite normal sau ca mediană și interval și au fost comparate cu ajutorul testului Mann-Whitney U dacă nu au fost distribuite normal. Variabilele prognostice predictive ale rezultatului au fost determinate utilizând analize de regresie logistică univariate și multivariate. Curbele de supraviețuire au fost estimate prin metoda Kaplan-Meier, iar diferențele au fost comparate cu ajutorul testului log-rank. O valoare p de

0,05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic.3Rezultate

În timpul perioadei de studiu, 70 de pacienți au fost diagnosticați cu AIH cu debut acut. Caracteristicile inițiale ale acestor pacienți sunt prezentate în tabelul 1. Vârsta medie la prezentare a fost de 33,8±1,5 ani. Femeile au fost predominant afectate, iar raportul dintre femei și bărbați a fost de 1,4:1. Cele mai frecvente simptome au fost icterul (94%), urmat de oboseală (44%), mâncărime (31%) și dureri abdominale (29%). Diabetul zaharat a fost constatat la șapte pacienți (10%) și boala tiroidiană la cinci pacienți (7,1%). ANA pozitiv, ASMA și IgG ridicat au fost observate la 61%, 69% și, respectiv, 86% dintre pacienți. Frecvențele markerilor imunologici pozitivi sunt enumerate în tabelul 2. Nivelul mediu de IgG a fost de 28,3±13,5, iar nivelul mediu de IgM s-a încadrat în intervalul normal. Din punct de vedere biochimic, toți pacienții au avut o creștere semnificativă a transaminazelor, 50% au avut INR ridicat și toți au avut o funcție renală normală. Niveluri normale de TB au fost observate la 5%, ALP la 33%, iar albumina la peste 40% dintre pacienții cu AIH cu debut acut. Biopsiile hepatice au fost obținute de la toți pacienții înainte de începerea tratamentului, însă lamelele histopatologice au fost disponibile doar pentru 60 de pacienți (86%). Pentru restul de 10 pacienți, diagnosticul s-a bazat pe raportul histopatologic disponibil, toate acestea descriind patologia tipică a AIH. Rezultatele histologice detaliate sunt prezentate în tabelul 3. Inflamația a fost severă (grad 3) în 70% din cazuri, iar 38,7% aveau fibroză avansată la prezentare (stadiul 3-4). După o perioadă mediană de urmărire de 85 de luni (interval: 1-212), s-au obținut răspuns complet și remisiune clinică la 52 (74,3%) și răspuns incomplet la 10 (14,3%) pacienți. Doar doi pacienți (2,86%) au necesitat transplant hepatic și șase (8,6%) au decedat în timpul evenimentului acut.

Din analiza univariată, nu au fost găsite variabile semnificative din punct de vedere statistic pentru a prezice răspunsul la tratament în această cohortă, cu toate acestea, aceasta ar putea fi o eroare de tip II din cauza dimensiunii mici a eșantionului (tabelul 4). Pe de altă parte, vârsta mai înaintată la prezentare a fost un factor predictiv al rezultatelor slabe la analiza univariată și multivariată (tabelele 5 și 6). Am studiat rata de progresie a bolii și rezultatul nefavorabil (transplant hepatic sau deces) în raport cu stadiul de fibroză hepatică și am constatat o evoluție mai lentă a progresiei și un rezultat mai bun la pacienții cu fibroză ușoară în comparație cu cei cu fibroză severă (Fig. 1). Toți pacienții au primit inducție cu doze moderate de prednisolon oral (30-60 mg pe zi), cu diminuare săptămânală treptată și tratament ulterior (de obicei, în decurs de 2-4 săptămâni) cu azatioprină (50 mg pe zi, doză ajustată în funcție de răspuns). Cei doi pacienți care nu au obținut un răspuns complet au fost trecuți la micofenolat.

4Discuție

În acest studiu, am analizat caracteristicile clinice, biochimice și histologice, împreună cu rezultatele tratamentului și mortalitatea la pacienții cu AIH cu debut acut. Această prezentare este unică și diferă de AIH clasică. Într-un studiu anterior, am arătat că aproape o treime dintre pacienții cu AIH au avut o prezentare acută la momentul diagnosticului . Această cifră a fost apropiată de cea de 36,4% raportată pentru vestul Arabiei Saudite . Pe de altă parte, rapoartele internaționale privind AIH cu debut acut au evidențiat rate diferite din diferite studii . De exemplu, atunci când diagnosticul de prezentare acută s-a bazat pe parametrii biochimici, AIH cu debut acut a variat de la 5,6% la 26% . Cu toate acestea, atunci când definiția prezentării acute s-a bazat pe caracteristicile histologice și pe prezența necrozei centrilobulare (CLN), rata de HIA cu debut acut a crescut la 31,7% și până la 87% în unele rapoarte . În cohorta noastră, vârsta de prezentare pentru AIH cu debut acut nu a fost diferită de cea raportată pentru AIH clasică. Cu toate acestea, vârsta medie a pacienților noștri este mult mai mică în comparație cu unele studii internaționale care au raportat o vârstă medie de 42-58 de ani . În plus, AIH cu debut acut implică o gamă largă de grupe de vârstă (de la 13 la peste 80 de ani) . Majoritatea pacienților noștri au fost de sex feminin, un model care este tipic pentru bolile autoimune, inclusiv AIH, și am confirmat că forma acută nu a fost o excepție . Pe baza parametrilor biochimici și histologici, mai multe rapoarte anterioare privind AIH cu debut acut au subdivizat boala în AIH cu debut acut adevărat (autentic) și exacerbarea acută a AIH cronică preexistentă . Acest lucru este în concordanță cu studiul nostru, în care 8,6% dintre pacienți prezentau dovezi de splenomegalie, ceea ce este sugestiv pentru hipertensiunea portală, iar biopsiile hepatice de la aproape 40% prezentau fibroză avansată. Această constatare nu este neobișnuită, având în vedere că AIH se caracterizează printr-o evoluție insidioasă, cu faze de exacerbare și remisiune . Sistemele originale și simplificate de scorare a diagnosticului pentru AIH sunt mai puțin precise în diagnosticarea AIH cu debut acut . Acest lucru reprezintă în mod tradițional o provocare de diagnosticare care duce la întârzieri în diagnosticare și, astfel, la inițierea imunosupresiei . Astfel de întârzieri în gestionarea bolii pot permite progresia bolii în forma fulminantă a AIH, care poate necesita un transplant hepatic imediat . În cohorta noastră, urmărirea relativ lungă ne-a permis să luăm în considerare răspunsul la tratament și a ajutat la identificarea cazurilor care ar fi putut fi excluse pe baza scorurilor inițiale. Am utilizat niveluri ale transaminazelor crescute de peste 10 ori limita superioară normală ca parte a definiției hepatitei acute. Rapoartele anterioare au folosit o definiție similară pentru AIH cu debut acut, cu o ALT serică de 5-10 ori mai mare decât limita superioară normală . Profilul autoimun a arătat că pozitivitatea ANA și ASMA a fost izolată sau ambele împreună în aproximativ 90% din cazuri. Acest lucru este similar cu rapoartele lui Yamamoto și colab. și Fujiwara și colab. , dar mai mare decât cel descris de alții . IgG seric ridicat este un indicator biochimic important utilizat în diagnosticul de AIH . În studiul de față, nivelurile de IgG au fost mai ridicate în comparație cu ceea ce am raportat anterior pentru AIH clasică . În timp ce Dohmen et al. au raportat o tendință similară , unii autori au raportat IgG serice mai scăzute în comparație cu AIH cronică și IgG normale la aproximativ 30-47% dintre pacienți . Analiza histologică a arătat că majoritatea pacienților noștri au avut o inflamație moderată până la severă, cu toate acestea, nu a fost clar dacă acest lucru a avut un impact asupra prognosticului general.

Fibroza a fost foarte răspândită în această cohortă de pacienți în ciuda prezentării lor acute și a fost asociată cu o supraviețuire slabă. În mod similar, studiile anterioare privind AIH cu debut acut au constatat o inflamație acută severă cu CLN la pacienții cu AIH cu debut acut . Mai mulți cercetători au arătat că 55-65% dintre pacienții cu AIH cu debut acut au prezentat dovezi de cronicitate la examinarea histologică . Răspunsul global inițial la tratament a fost excelent, cu o rată de răspuns complet de 80%. Rata de răspuns pentru AIH cu debut acut s-a dovedit a fi similară cu AIH cronică în mai multe rapoarte , cu toate acestea, ratele de răspuns raportate variază de la 36 la 100% . Yamamoto și colab. au constatat că utilizarea steroizilor în puls nu a influențat rezultatul pacientului în comparație cu un regim convențional de dozare a steroizilor . Această diferență observată în ceea ce privește rata de răspuns poate apărea din cauza definițiilor diferențiate ale AIH cu debut acut care sunt utilizate pentru diagnosticare.

Eșecul tratamentului poate duce la progresia spre forma fulminantă a AIH cu debut acut, care necesită transplant hepatic urgent și provoacă mortalitate. În acest studiu, 2,9% dintre pacienții cu AIH cu debut acut au necesitat transplant hepatic și această rată este similară cu cea raportată de Yamamoto et al. . În schimb, Yeoman et al. au raportat o rată de 48% de transplant hepatic în cohorta lor; acest lucru s-ar putea datora includerii pacienților cu forme severe (fulminante) de HIA cu debut acut . Aproximativ o cincime dintre pacienții noștri nu au obținut remisiune. Acești pacienți au o probabilitate mai mare de a evolua spre o evoluție fulminantă sau chiar spre mortalitate . Yamamoto et al. au arătat că prezentarea acută severă a AIH, dar nu și exacerbarea acută a AIH cronică, a fost mai probabil să evolueze spre deces în timpul urmăririi . Din păcate, în AIH, nu există biomarkeri specifici și măsurabili care să se coreleze cu patogeneza, evoluția bolii, recidiva, remisiunea sau răspunsul la tratament. Cu toate acestea, unii biomarkeri sunt utilizați ca indicatori terapeutici importanți: acizii micro-ribonucleici, moartea programată solubilă-1 (sPD-1), factorul inhibitor al migrației macrofagelor (MIF), CD163 solubil, factorul de activare a celulelor B (BAFF) și modelele de metaboliți din sânge. S-a propus că acești markeri posedă caracteristici specifice care le potențează importanța ca markeri surogat ai procesului inflamator, care pot fi monitorizați în timpul tratamentului . Nishikawa și colab. au raportat că nivelurile serice ale BAFF și ale proteinei 10 induse de interferon-γ (IP-10) sunt utile pentru evaluarea gradului de inflamație hepatică în AIH . Aarslev și colab. au studiat pacienții cu AIH activă, răspuns parțial și răspuns complet la terapia standard. Ei au constatat că nivelurile de sPD-1 au fost mai ridicate la pacienții cu AIH activă și la cei cu răspuns parțial în comparație cu cei cu răspuns complet . Assis și colab. au demonstrat că un polimorfism MIF este asociat cu severitatea bolii în AIH, așa cum este indicat de ALT ridicată, și necesită un tratament steroidic menținut .

Studiul de față are câteva limitări. Nu am fost în măsură să testăm niciunul dintre biomarkerii menționați mai sus, deoarece aceștia nu erau disponibili pentru practica clinică zilnică în centrele noastre. Profilarea biochimică extinsă ar trebui să fie inclusă în studiile viitoare pentru a facilita identificarea biomarkerilor prognostici. Natura retrospectivă a acestui studiu și lipsa unui protocol standardizat pentru tratament și urmărire ne limitează, de asemenea, capacitatea de a stabili conexiuni cauzale între date. Sunt necesare viitoare studii prospective, multicentrice, pe termen lung, pentru a înțelege mai bine boala și pentru a informa diagnosticul acesteia, în special pentru pacienții cu hepatită acută cu etiologie neclară. Avantajele acestui studiu includ faptul că este un studiu multicentric cu un număr relativ mare de pacienți, având în vedere natura neobișnuită a bolii de interes. În plus, durata îndelungată a urmăririi a permis o investigare fără precedent a rezultatelor tratamentului pe termen lung al hepatitei acute cu debut acut (AIH). Acest studiu a luminat mai multe aspecte relevante din punct de vedere clinic ale unei boli relativ rare, cu o investigație limitată la nivel mondial. Constatările descrise aici confirmă faptul că diagnosticul precoce și tratamentul în timp util sunt esențiale pentru oprirea progresiei către insuficiența hepatică, reducerea necesității de transplant hepatic și creșterea supraviețuirii.

5Concluzie

HAI cu debut acut este o boală care necesită un diagnostic și un tratament precoce pentru a asigura un rezultat favorabil pentru pacienți. În acest studiu, am descris caracteristicile clinice, biochimice și histologice ale acestei boli, în plus față de răspunsul pe termen lung la terapie și supraviețuirea. Transaminazele și IgG crescute cu ANA și ASMA pozitive sunt semnele distinctive ale AIH cu debut acut, totuși, absența acestor parametri nu exclude în totalitate un diagnostic pozitiv. O mare parte dintre pacienții noștri au prezentat fibroză și ciroză considerabile în ciuda prezentării acute. În general, am observat un răspuns inițial excelent la tratament; cu toate acestea, mortalitatea pe termen lung a fost mai mare decât în cazul populației generale de pacienți, în special pentru pacienții cu ciroză.

Abbreviații

AIH

hepatită autoimună

LFT

teste ale funcției hepatice

ALT

alanină transaminază

AST

aspartat transaminază

ALP

fosfatază alcalină

GGT

gamma-glutamil transferază

TB

bilirubină totală

INR

raport internațional normalizat

ANA

anticorpantinuclear

ASMA

anti-anticorp împotriva mușchilor netezi

AMA

anticorp antimitocondrial

IgG

imunoglobulină G

IgM

imunoglobulină M

Sprijin financiar

Autorii acestui manuscris nu au primit niciun grant sau finanțare de la agenții publice sau comerciale.

Conflicte de interese

Nu există conflicte de interese de dezvăluit.

.