Hemocromatoza

Sunteți sigur de diagnostic?

Hemocromatoza este o afecțiune în care absorbția de fier din mucoasa intestinală este în exces față de pierderile de fier sau față de necesarul de fier al individului. Este o boală progresivă, care afectează de obicei adulții, care duce la retenție și leziuni în țesuturile parenchimatoase, inclusiv ficatul, inima, pancreasul și pielea.

Ce trebuie să urmăriți în anamneză?

Simptomele timpurii sunt adesea nespecifice, așa că este important să luați în considerare hemocromatoza ca și diagnostic pentru simptome nedescriptibile, cum ar fi oboseala cronică, caracteristici ale diabetului zaharat, artralgia și pierderea libidoului. Cele mai frecvente simptome de prezentare pentru hemocromatoza ereditară sunt slăbiciunea, durerile abdominale sau durerile articulare. Multe cazuri sunt asimptomatice. Strămoșii nord-europeni sunt importanți, iar frecvența pentru hemocromatoza ereditară este cea mai mare în populațiile sau descendenții nord-europeni.

Căutați boli sau simptome la alți membri ai familiei, antecedente de abuz sau ingestie de alcool, ingestie crescută de fier sau digestie crescută de acid ascorbic. Deși ingestia/suplimentarea este o cauză rară de supradozaj de fier la indivizii normali, la cei cu hemocromatoză, simptomele pot fi legate de raportări de ingestie crescută de fier. Toți pacienții cu porfirie cutanea tarda trebuie să fie testați pentru hemocromatoză, deoarece frecvența alelei este mai mare în cadrul acestui grup. Supraîncărcarea persistentă cu fier la cei care prezintă porfirie cutanea tarda se poate datora unei hemocromatoze subiacente.

Constatările caracteristice la examenul fizic

Prezența unei pigmentații cutanate crescute, hepatomegalie, diabet zaharat, splenomegalie, artropatie, insuficiență cardiacă congestivă, aritmii, artrită și hipogonadism ar fi ideale pentru a sugera hemocromatoza. Cu toate acestea, unul sau câteva în combinație trebuie privite cu suspiciune pentru a pune un diagnostic precoce. Culoarea stereotipică de bronz este un semn foarte tardiv și este rareori observată în stadiile timpurii. În plus, nuanțele observate raportate sunt de obicei mai apropiate de un maro sau de un gri închis. Hiperpigmentarea poate fi generalizată, dar este adesea mai evidentă în zonele expuse la soare (figura 1) .

Figura 1.

Pelea de pe organele genitale externe, pliurile genunchilor și ale coatelor, areolele mameloanelor, marginea pleoapelor și cicatricile se pot, de asemenea, întuneca. Pielea poate fi subțire și catifelată, cu păr rar și delicat în regiunile facială, pubiană și axilară. Alte manifestări cutanate includ xeroza/ichtioza, atrofia, koilonichia și orice simptome cutanate care pot sugera afectarea ficatului, cum ar fi eritemul palmar, părul pubian rar, angiomul în formă de păianjen și icterul.

Este important de reținut că simptomele cutanate pot să nu apară până când nu s-au acumulat concentrații toxice de fier, ceea ce durează de obicei decenii. În momentul în care un pacient se prezintă cu afecțiuni cutanate, este probabil că a dobândit leziuni ireversibile ale organelor. În acest stadiu, concentrațiile de fier de stocare în ficat și pancreas pot fi de 50-100 de ori mai mari decât cifrele normale și de aproximativ cinci ori mai mari decât cele normale în piele Astfel, pigmentarea pielii este, de obicei, o manifestare târzie a bolii.

Până la descoperirea genei HFE, diabetul de bronz era prezent la majoritatea pacienților în momentul diagnosticului. Cu toate acestea, accentul pus pe diagnosticarea mai precoce și pe depistarea membrilor familiei a scăzut frecvența manifestărilor cutanate. Creșterea gradului de conștientizare a bolii și a simptomelor sale timpurii a dus la un diagnostic și un tratament mai prompt, ceea ce previne leziunile cauzate de supraîncărcarea cu fier pe termen lung.

Rezultatele așteptate ale studiilor de diagnosticare

Din moment ce hemocromatoza implică potențial mai mult de un sistem de organe, este important să se trimită un caz suspect la un medic de familie sau la un medic internist generalist care poate coordona apoi examinările, testele și rezultatele de la diferite specialități, precum și testele genetice. Afecțiunile hepatice, pancreatice, cardiace și articulare ar trebui să fie confirmate prin examinare fizică, radiografie și teste funcționale standard pentru aceste organe. Este probabil ca un pacient cu hemocromatoză să aibă nevoie de îngrijire din partea reumatologiei, endocrinologiei, cardiologiei, ginecologiei, patologiei și hematologiei, pe lângă dermatologie, din cauza potențialului de acumulare de fier în țesuturile parenchimatoase.

Dacă dermatologul dorește să înceapă să investigheze înainte ca trimiterile să fie posibile, atunci depozitele de fier pot fi evaluate prin măsurarea fierului seric, a procentului de saturație a transferrinei și măsurarea concentrației serice de feritină (pentru valorile normale, a se vedea mai jos). Procentul de saturație a transferrinei și nivelul feritinei serice oferă un test de screening simplu și fiabil pentru hemocromatoză, inclusiv pentru faza pre-cirrotică a bolii. Dacă oricare dintre teste este anormal de două sau mai multe ori, pacientul trebuie să fie îndrumat pentru testare genetică.

Biopsie și elastografie prin rezonanță magnetică: Astăzi, elastografia prin rezonanță magnetică este utilizată pentru a evalua fibroza în locul biopsiei hepatice. Cu toate acestea, dacă această metodă imagistică nu este disponibilă, biopsia hepatică va arăta un surplus de fier vizibil la examinarea histologică a țesutului hepatic, în special după colorarea cu ferocianură de potasiu. Biopsiile cutanate prezintă, de asemenea, modificări caracteristice. Melanina și hemosiderina crescute se găsesc cel mai adesea în glandele sudoripare, dar vasele de sânge și țesutul dermic pot conține, de asemenea, depozite. Stabilirea sau excluderea prezenței cirozei hepatice este esențială în determinarea prognosticului și a riscului de a dezvolta carcinom hepatocelular. Rezultatele biopsiei hepatice nu modifică strategia de tratament.

Saturația de transferrină la dietă: O saturație a transferrinei la jeun în mod persistent mai mare de 45-50% (referința este de 15-50% pentru bărbați și 12-45% pentru femei) este cel mai timpuriu marker al supraîncărcării cu fier. Pacienții cu o saturație a transferrinei crescută în două sau mai multe ocazii trebuie să efectueze testul genei HFE.

Feritina serică: Intervalul de referință este de 12-150ng/mL pentru femei și 12-300ng/mL pentru bărbați. Feritina reflectă creșterea depozitelor de fier, dar poate crește și în cazul consumului de alcool, al bolilor hepatice și al bolilor acute. Dacă feritina este crescută, se recomandă prelevarea unei alte probe, asigurându-se că pacientul a ținut post, pentru a evalua nivelurile a doua oară. Dacă acestea sunt încă ridicate la repetare, atunci se recomandă trimiterea pentru testarea genei HFE, în special dacă saturația transferinei este, de asemenea, ridicată sau la limită.

Testarea genetică: Metodele bazate pe reacția în lanț a polimerazei pot fi utilizate pentru a diagnostica o formă ereditară de hemocromatoză. ADN-ul poate fi obținut din sânge sau din celule bucale. Hemocromatoza ereditară este diagnosticată la pacienții cu supraîncărcare cu fier dacă testul genei HFE arată fie homozigozitatea C282Y, fie heterozigozitatea compusă C282Y/H63D. Un test genetic negativ nu infirmă diagnosticul.

Toate rudele adulte de gradul întâi ale pacienților cu hemocromatoză ereditară trebuie să fie testate pentru mutațiile C282Y și H63D. Homozigozitatea la poziția C282Y a genei HFE reprezintă majoritatea cazurilor de hemocromatoză. Testarea genetică trebuie efectuată cu consimțământul în cunoștință de cauză și consilierea corespunzătoare.

Flebotomie sau venosecție: Pacienții trebuie să fie trimiși la hematologie pentru flebotomie dacă diagnosticul a fost confirmat prin testare. Flebotomia măsoară gradul de supraîncărcare cu fier, tratând în același timp boala la un cost redus și cu risc scăzut. Hematologii pot recomanda, de asemenea, teste suplimentare pentru a exclude depunerea de fier datorată unei boli hematologice.

Flebotomiile se efectuează de obicei până când feritina serică scade la niveluri care indică o deficiență de fier și apoi pot fi continuate o dată la câteva luni sau la nevoie. Fierul care a fost eliminat poate fi calculat presupunând că 500 ml de sânge conțin aproximativ 250 mg de fier. Cantitatea de fier eliminată prin flebotomie este un excelent marker al încărcăturii de fier; aceasta se bazează pe volumul de sânge și pe limita de timp dintre flebotomii.

Confirmarea diagnosticului

Porfiria cutanea tarda. Porfiria cutanea tarda (PCT) implică un defect și o activitate redusă a celei de-a cincea enzime de sinteză a hematiilor din ficat uroporfirinogen decarboxilază (URO-D). Scăderea activității URO-D duce la acumularea de porfirine care circulă în sânge. Circulația și depunerea porfirinelor în piele duc la reactivitate cu lumina, producând specii reactive de oxigen care explică pielea fotosensibilă, cu vezicule, observată pe zonele expuse la soare la majoritatea pacienților.

Alte constatări cutanate includ fragilitate cutanată crescută, hipertricoză facială, cicatrici atrofice și milia. Afecțiunea este adesea sporadică, dar se poate datora unei deficiențe a enzimei uroporfirinogen decarboxilază cauzată de o mutație autosomal dominantă a genei. În PCT familială de tip 2, activitatea URO-D este scăzută în toate țesuturile, dar în tipurile 1 (sporadică) și 3 (familială), enzima este scăzută doar în hepatocite.

Mecanismul exact al supraîncărcării cu fier la pacienții cu PCT este necunoscut. Cu toate acestea, frecvența mutației 845A (C282Y) este semnificativ crescută la pacienții cu porfirie cutanată târzie (PCT), astfel încât porfiria cutanată târzie poate fi un marker cutanat important pentru mutațiile sau homozigozitatea HFE. Viceversa, moștenirea uneia sau mai multor mutații ale genei HFE poate crește susceptibilitatea pentru PCT. Aproximativ 80% dintre pacienții cu PCT au un grad de hemosideroză hepatică, variind de la ușoară la severă, iar utilizarea flebotomiei pentru a scădea depozitele de fier și a diminua producția de porfirină îmbunătățește rezultatul clinic.

Testarea genei HFE trebuie efectuată la toți pacienții care prezintă porfirie cutanea tarda. Alți factori de risc pentru PCT sporadică sunt expunerea la antimalarice, ingestia de alcool sau estrogeni exogeni și infecția cu virusul imunodeficienței umane sau cu virusul hepatitei. Terapia cu clorochină s-a dovedit a fi sigură și eficientă în tratamentul pacienților cu PCT familială sau sporadică cu absența unei hemocromatoze asociate. Dacă un pacient cu PCT este heterozigot sau homozigot pentru o mutație a genei HFE, atunci flebotomia trebuie să fie terapia de primă intenție, deoarece clorochina nu scade markerii serici de fier la fel de eficient la acești pacienți.

Boala Addison. Boala Addison (figura 2) este foarte rară și rezultă din producția insuficientă de glucocorticoizi și mineralocorticoizi de către glandele suprarenale. Pacienții pot prezenta o întunecare a pielii care include zone neexpuse la soare, în special în pliurile mâinilor, cicatricile vechi, zona mamelonului și mucoasa bucală. Pacienții au de obicei și anomalii electrolitice și tensiune arterială scăzută.

Figura 2.

Boala lui Wilson. Boala Wilson este o tulburare genetică rar întâlnită care cauzează metabolismul defectuos al cuprului, ceea ce duce la depunerea de cupru în ficat și în alte organe. Spre deosebire de hemocromatoză, se prezintă de obicei în copilărie sau adolescență și include semne clinice ale sistemului nervos central (SNC), cum ar fi salivarea, modificări ale vorbirii, incoordonare și anomalii ale mersului și ale motricității fine. Unii pacienți pot avea, de asemenea, comportament compulsiv, agresivitate sau alte constatări psihiatrice.

În plus față de hiperpigmentare, unii prezintă lunule azurii, o nuanță albăstruie la baza unghiei. Icterul, angiomul de păianjen, eritemul palmar și pigmentarea hipermelanotică se pot dezvolta din cauza depunerilor de cupru în interiorul ficatului. Inelele Kayser-Fleischer sunt patognomonice pentru boala Wilson. Ele apar ca un inel brun-verzui ruginit în jurul corneei și pot fi vizualizate mai ușor cu ajutorul lămpii cu fantă a unui oftalmolog (figura 3).

Figura 3.

Cine este expus riscului de a dezvolta această boală?

Hemocromatoza heteroiditară este cea mai frecventă la cei cu descendență nord-europeană. Tulburarea moștenită necesită cel mai adesea homozigozitatea la locusul C282Y (845A) al genei HFE, deși heterozigozitatea compusă la C282Y și H63D, precum și mutații rare, pot duce, de asemenea, la o absorbție excesivă de fier. Una din 200 de persoane din Europa de Nord, de Vest și Centrală este homozigotă la locusul C282Y al genei HFE. Italienii, grecii și evreii Ashkenazi sunt mai puțin expuși riscului, deoarece aceste populații au o frecvență mai mică a alelelor.

Deși penetranța este mai frecvent o problemă în cazul tulburărilor autosomal dominante, aceasta pare să fie o problemă în hemocromatoza ereditară. Treizeci până la cincizeci la sută dintre cei cu genotipuri homozigote nu au dovezi clinice de hemocromatoză. Mulți factori, inclusiv consumul de alcool, aportul de fier din alimentație, pierderile de sânge asociate cu menstruația și sarcina și donarea de sânge, influențează expresia. Vârsta și sexul sunt modificatori majori din următoarele motive:

Primile simptome se dezvoltă, de obicei, între 40-60 de ani, din cauza perioadei de timp necesare pentru acumularea concentrațiilor toxice de fier.

Simptomele clinice sunt mai frecvent întâlnite la bărbați decât la femei, deoarece femeile au menstruație lunară și suferă adesea pierderi de sânge în timpul sarcinilor. În plus, bărbații cu vârsta de 50 de ani sau mai mult au un risc mai mare de a dezvolta ciroză hepatică.

Încărcătura de fier poate avea efecte agravante la persoanele în vârstă, care sunt deja supuse îmbătrânirii/îmbătrânirii celulelor. Încărcătura de fier este rară înainte de al doilea deceniu de viață, datorită nevoilor mai mari de fier la copii și adolescenți. Hemocromatoza juvenilă poartă un defect genetic unic față de alte forme ale bolii. Bărbații și femeile pot fi afectați cu aceeași probabilitate, iar simptomele apar de obicei înainte de vârsta de 30 de ani.

Cursul bolii este mai rapid și mai sever și poate include hipogonadism hipogonadotrop și insuficiență cardiacă. Hemocromatoza neonatală se caracterizează prin insuficiență hepatică și poate duce rapid la decesul unui nou-născut. Nou-născuții cu această boală au, de obicei, un istoric familial puternic.

Factorii de stil de viață și de mediu pot, de asemenea, să exacerbeze și mai mult sau să prevină supraîncărcarea cu fier. Consumul de alcool și infecția cu virusul hepatitei C sunt amândoi factori de risc pentru ciroză. Consumul crescut de alcool poate duce la debutul mai precoce al hemocromatozei ereditare simptomatice, chiar dacă alcoolul nu este cauza directă a absorbției crescute de fier. A fost observată asocierea cirozei alcoolice cu cantități crescute de hemosiderină hepatică.

Donația de sânge reduce progresia încărcăturii de fier. Vitamina C ajută la absorbția fierului din alimentație. Taninurile din ceai inhibă absorbția fierului din alimentație. Inhibitorii pompei de protoni modifică aciditatea intestinului și astfel suprimă absorbția fierului non-hemic din alimentație în hemocromatoza ereditară.

Câțiva sud-africani prepară băuturi fermentate în vase din fier, iar consumul unor cantități mari de acest tip de alcool timp de mulți ani poate duce la hemocromatoză dobândită. Conținutul de fier crește în timpul fermentării și, deoarece conținutul de alcool este adesea scăzut, pot fi consumate în mod regulat cantități mari, în special de către bărbați. Indulgența zilnică poate duce până la suplimentarea cu 50-100 mg de fier, ceea ce este mult mai mare decât necesarul normal. Fierul feric ingerat este ușor absorbit.

Pacienții care primesc în mod repetat transfuzii de sânge pentru talasemie majoră, anemie sideroblastică sau alte afecțiuni hematologice pot, de asemenea, să dobândească supraîncărcare cu fier.

Care este cauza bolii?

Genetică

Majoritatea cazurilor de hemocromatoză ereditară demonstrează o moștenire autosomal recesivă. Adică, sunt necesare două copii ale genei alterate, câte una de la fiecare părinte, pentru ca o persoană să dezvolte complicații severe și supraîncărcare cu fier.

Deși au existat unele cazuri de supraîncărcare cu fier pentru care nu a putut fi secvențiată nicio anomalie genetică, există două mutații în gena HFE care sunt cele mai frecvente în tipul ereditar la adulți. În prima, adenina este inserată în loc de guanină la poziția 845, ceea ce codifică tirozina (Y) în loc de cisteină (C) (C282Y). Cea de-a doua este o mutație mai slabă și implică înlocuirea guaninei cu citosina la poziția 187, ceea ce duce la inserția aminoacidului aspartat (D) în loc de histidină (H) (H63D) în timpul sintezei proteice.

Eterozigoții compuși au o genă recesivă pentru C282Y și una pentru H63D și pot avea, de asemenea, creșteri ale depozitelor de fier. Ușoara creștere a fierului hepatic rezultată din heterozigozitate poate acționa ca un cofactor care modifică expresia altor boli, cum ar fi porfiria cutanea tarda (PCT) și steatohepatita non-alcoolică. Celelalte gene implicate în metabolismul fierului pot, de asemenea, să dobândească mutații, dar aceste mutații sunt mai rare.

Infrecvent, moștenirea mutațiilor în alte patru gene (hepcidină (HAMP), receptorul 2 al transferrinei (TFR2), feroportina (SLC40A1) și hemojuvelina (HFE2, fostă HJV)) poate cauza boala. Mutațiile în proteinele HFE2 și HAMP sunt observate în hemocromatoza juvenilă, care se prezintă adesea la adolescenți și adulți tineri, aproximativ între 15-30 de ani.

Patogenie: cum duc defectele genetice la creșterea absorbției fierului

Absorbția fierului este ajustată în mucoasa intestinală în funcție de cantitatea din depozitele de fier din organism și de nivelul eritropoiezei. În hemocromatoza ereditară, absorbția la nivelul mucoasei este mai mare decât cerințele organismului. Deși absorbția de fier poate fi reglată în funcție de nevoia de fier, organismul nu a dobândit metode suficiente pentru eliminarea surplusului.

În supraîncărcarea cu fier, cantitatea de fier prezentă este prea mare pentru ca organismul să o gestioneze. Transferrina trebuie să își asume sarcina de a asigura în siguranță fierul pe măsură ce nivelurile cresc la începutul procesului bolii. Cu o creștere suplimentară, fierul se leagă de alte proteine plasmatice circulatorii, iar acești complecși de fier pot elibera mai ușor fierul și pot crea cele mai multe daune prin depunere și oxidare la nivelul organelor parenchimatoase. Riscul de ciroză hepatică și de apariție a simptomelor crește atunci când feritina serică se ridică peste 1.000µg/L.

Funcția exactă a proteinei HFE nu a fost pe deplin elucidată. Este o proteină membranară care seamănă cu proteinele MHC de clasă 1 și interacționează cu ß-2-microglobulina. Se crede că efectul său asupra absorbției fierului se produce prin asocierea cu receptorul de transferrină și prin inhibarea interacțiunii receptorului cu transferrina plasmatică. Mutația 845A duce la înlocuirea unei cisteine care formează de obicei o legătură disulfură în cadrul moleculei. Această substituție împiedică legarea proteinei de ß-2-microglobulină și, prin urmare, transportul proteinei HFE la suprafața celulară.

Pentru a complica și mai mult lucrurile, există și alte gene și proteine implicate în homeostazia fierului. Majoritatea căilor nu sunt complet înțelese, iar cunoștințele actuale sunt compuse din fragmente ale tabloului complet. S-a constatat că hepcidina, codificată de gena HAMP, este importantă în homeostazia fierului datorită rolului său de regulator negativ al absorbției de fier din intestin. Aceasta se leagă de feroportină și împiedică intrarea fierului în plasmă din enterocit. În hemocromatoză, se crede că hepcidina este deficitară, ceea ce înseamnă că trecerea fierului din enterocite în plasmă are loc liber, iar amascultarea continuă în mod nereglementat. Mecanismele exacte care reglează sinteza hepcidinei sunt încă neexplicate.

Bilanțul nostru de fier rămâne ușor pozitiv datorită absorbției zilnice de fier din alimentație, de obicei câteva miligrame pe zi. Deoarece absorbția zilnică are loc în creșteri mici, acumularea nivelurilor necesare pentru simptome sau pentru afectarea pe termen lung a organelor ar putea dura mulți ani. Prin urmare, majoritatea subiecților cu hemocromatoză ereditară au între 40 și 60 de ani în momentul în care apar simptomele. Această acumulare de fier are loc în etape. Simptomele timpurii sau nedescriptibile, cum ar fi oboseala, artralgia, pierderea libidoului, sunt de obicei prezente înainte ca depozitele de fier să fie crescute în mod măsurabil.

În acest punct al procesului bolii, în plasmă se livrează mai mult fier decât este necesar, iar concentrațiile plasmatice de fier pot fi afectate de suplimentele de fier și de alți factori de mediu. Prin urmare, concentrațiile plasmatice de fier și saturația plasmatică a transferrinei vor crește. Transferrina plasmatică este astfel cel mai util test pentru a verifica hemocromatoza în stadiile incipiente. De-a lungul anilor, mai mult fier va fi stocat de hepatocitele hepatice sub formă de feritină și de macrofagele din alte țesuturi sub formă de hepcidină. Testul cel mai util pentru evaluarea gradului de încărcare a stocării fierului în stadiile ulterioare ale bolii este concentrația serică de feritină (pentru valori de referință, vezi Teste de diagnosticare).

Încărcarea cu fier în țesuturile parenchimatoase, altele decât ficatul, provoacă leziuni ale organelor respective, inclusiv ale inimii, articulațiilor, pancreasului, splinei și organelor endocrine, deși mecanismele exacte nu au fost pe deplin elucidate. S-a postulat că excesul de fier poate duce la distrugere prin reacția radicalilor liberi din organism și prin formarea radicalului hidroxil, care deteriorează polizaharidele, ADN-ul și enzimele.

Factori de mediu

Este important de reținut că nu toți homozigoții C282Y dezvoltă hemocromatoză simptomatică. Deși majoritatea celor care suferă de hemocromatoză sunt homozigoți la gena C282Y, homozigozitatea nu duce la manifestarea bolii la toată lumea. Factorii de mediu, cum ar fi consumul de alcool, transfuziile de sânge și suplimentarea cu fier pot precipita debutul.

Alcool

S-a demonstrat că un consum mare de alcool scade supraviețuirea din cauza leziunilor hepatice alcoolice sau a cirozei și poate duce, de asemenea, la apariția mai devreme a hemocromatozei ereditare simptomatice, chiar dacă alcoolul nu este cauza directă a absorbției crescute de fier. A fost observată asocierea cirozei alcoolice cu cantități crescute de hemosiderină hepatică.

Anemii și transfuzii de sânge

Pacienții care suferă de o anemie cronică pot prezenta caracteristici similare cu cele întâlnite în hemocromatoza ereditară. Talasemia majoră este complicată de hemocromatoză mai frecvent decât orice alt tip de anemie. Anemiile diseritropoietice congenitale se caracterizează prin sinteza defectuoasă atât a globulelor roșii mature, cât și a celulelor roșii mature și adesea precedă supraîncărcarea cu fier. Pacienții care primesc în mod repetat transfuzii de sânge pentru talasemie majoră, anemie sideroblastică sau alte afecțiuni hematologice pot, de asemenea, să dobândească o supraîncărcare cu fier.

Implicații sistemice și complicații

Depunerea de fier în celulele parenchimatoase duce în timp la afectarea ireversibilă a organelor dacă boala este lăsată netratată. Ciroza hepatică, diabetul zaharat bronșic, artrita, cardiomiopatia și hipogonadismul hipogonadotropic sunt constatări clinice care indică o severitate mai mare și un stadiu mai tardiv.

Hepaticul este de obicei primul organ afectat, deoarece feritina este principala proteină de stocare a fierului care se găsește în hepatocite, iar mulți pacienți simptomatici prezintă hepatomegalie. Excesul de fier poate determina formarea de colagen și cicatrizarea care duce la ciroză. Hipertensiunea portală și varicele esofagiene nu sunt la fel de frecvente în hemocromatoză ca în ciroza alcoolică sau virală, deși prezența angiomului de păianjen și a ginecomastiei poate indica abuzul de alcool. Fibroza hepatică poate scădea cu tratamente de venesecție, dar ciroza de lungă durată este ireversibilă.

Carcinomul hepatocelular este o complicație tardivă importantă, deoarece există o probabilitate crescută la pacienții adulți cu hemocromatoză cu ciroză. Chiar și după implementarea terapiei de venesecție și eliminarea fierului, carcinomul hepatocelular se poate dezvolta la cei cu leziuni hepatice ireversibile.

Pigmentarea excesivă a pielii este prezentă la pacienții cu boală avansată. Culoarea caracteristică de bronz nu este adesea observată. De obicei, o nuanță metalică sau gri ardezie rezultă din creșterea melaninei și a fierului în derm. Pigmentarea este de obicei generalizată, dar uneori poate fi mai vizibilă pe suprafețele extensoare, dorsa mâinilor, partea inferioară a picioarelor, regiunile genitale, fața, gâtul și în cicatrici. La majoritatea pacienților, culoarea pielii se ameliorează cu tratamentele de flebotomie și eliminarea fierului.

Diabet zaharat este mai probabil să se dezvolte la pacienții cu antecedente familiale de diabet. Tulburarea toleranței la glucoză se poate dezvolta în absența diabetului sau a cirozei din cauza alterării secreției de insulină. Depunerea de fier apare în celulele beta numai în cadrul insulelor și nu se găsește de obicei în celulele alfa. Deși celulele exocrine din cadrul pancreasului au cea mai mare supraîncărcare cu fier, majoritatea cazurilor nu descriu simptome legate de afectarea funcției exocrine. Insuficiența toleranței la glucoză este inversată prin flebotomie. Cu toate acestea, odată ce diabetul devine sever, este prezentă de obicei ciroza, iar flebotomia nu mai poate inversa rezistența la insulină.

Pierderea libidoului, impotența, amenoreea, atrofia testiculară și părul rar pe corp rezultă din hipogonadism și afectarea axei hipotalamo-hipofizare prin depunerea de fier. Hipogonadismul se datorează deficitului de gonadotropine, iar afectarea este cel mai probabil la nivelul hipofizei, deoarece administrarea hormonului eliberator de gonadotropine nu este de obicei de ajutor. Deoarece depunerea de hemosiderină la nivelul hipofizei este localizată în principal la nivelul celulelor gonadotrope, secreția altor hormoni hipofizari anteriori și posteriori nu este drastic afectată.

Hipogonadismul poate fi legat de puținele cazuri de osteoporoză întâlnite în rândul pacienților cu hemocromatoză. Diminuarea funcției sexuale este un simptom foarte important, deoarece este adesea prezentă în formele precoce ale bolii și este aproape întotdeauna prezentă la pacienții mai tineri.

Artropatia este raportată la 40-85% dintre pacienții simptomatici și este adesea o plângere de prezentare precoce. A doua și a treia articulație metacarpofalangiană sunt de obicei primele afectate. Implicarea articulațiilor interfalangiene proximale, îngustarea radiografică a spațiului articular și distrugerea cartilajului sunt adesea evidente în hemocromatoză. Artropatia a fost evaluată ca fiind observația clinică cu cel mai mare impact asupra calității vieții de către 50 de pacienți cu hemocromatoză consecventă, astfel încât consultarea unui reumatolog poate fi extrem de valoroasă în ceea ce privește îngrijirea pacienților. Îndepărtarea excesului de fier are un efect redus asupra hipogonadismului sau artropatiei.

Pacienții tineri, ca și cei cu în hemocromatoza juvenilă, prezintă frecvent manifestări cardiace, inclusiv cardiomiopatie congestivă cu dilatare ventriculară bilaterală, bătăi ectopice ventriculare și inversiune de aplatizare a undelor T. Aritmiile sugerează un prognostic nefavorabil. Manifestările cardiace sunt aproape întotdeauna cauza decesului la pacienții tineri. Dacă fierul nu este eliminat, decesul survine de obicei în decurs de un an.

Insuficiența cardiacă congestivă se poate dezvolta rapid, dar prognosticul se îmbunătățește drastic dacă fierul este eliminat înainte ca concentrațiile să atingă niveluri critice. Dacă diagnosticul nu este pus și tratamentul nu este implementat până nu se ating concentrații ridicate, atunci boala iritabilă și supraviețuirea redusă duc la un prognostic mai prost.

Opțiuni de tratament

Tratamentul hemocromatozei pentru cei care au dezvoltat supraîncărcare cu fier constă în venesecția pe tot parcursul vieții, monitorizarea nivelurilor de fier și terapia care abordează orice afectare a organelor.

Flebotomie

Pacienții trebuie să fie trimiși la hematologie pentru tratamente de venesecție. Trebuie efectuată o flebotomie săptămânală sau de două ori pe săptămână de 400-500mL până când se ajunge la deficit de fier. Se folosește, de asemenea, pentru a evalua încărcătura de fier. Deoarece o unitate de 500mL de sânge conține 200-250mg de fier, cantitatea eliminată trebuie calculată după fiecare tratament.

În timpul tratamentului de venesecție, absorbția de fier în intestin crește la niveluri ridicate și poate rămâne peste normal chiar și după ce deficitul de fier este stabilit și menținut, astfel încât pacienții trebuie sfătuiți să reducă consumul de fier și suplimentarea acestuia. În unele cazuri, flebotomia săptămânală poate continua timp de câțiva ani până când nivelul feritinei serice scade sub 50µg/L. Odată ce acest lucru se întâmplă, flebotomia se efectuează la nevoie pentru a menține nivelul feritinei între 50 și 100µg/L.

Agenți chelatatori

Când anemia sau hipoproteinemia este severă, pot fi utili agenții chelatatori, cum ar fi deferoxamina. Deferasirox (Exjade) este un agent chelant oral mai nou care este eficient în talasemie și în supraîncărcarea secundară cu fier. Rolul său în supraîncărcarea primară cu fier nu a fost încă stabilit. Deferoxamina poate fi, de asemenea, eficientă, dar medicația poate fi incomodă, din cauza metodei de administrare, și costisitoare.

Abordarea afectării organelor

Se recomandă trimiterea la specialiștii respectivi. Pierderea libidoului și modificarea caracteristicilor sexuale secundare sunt de obicei gestionate prin substituție hormonală sau terapie cu gonadotropine. Gradul de afectare cardiacă poate fi evaluat prin radiografie, electrocardiografie și alte teste cardiace înainte de inițierea tratamentelor de venesecție. Consumul de alcool trebuie evitat complet, deoarece crește riscul de ciroză.

Abordare terapeutică optimă pentru această boală

De obicei, este necesară venesecția pe tot parcursul vieții și monitorizarea nivelului de fier și este tratamentul de elecție datorită capacității de evaluare a supraîncărcării cu fier a procedurii noninvazive. Tratamentul pentru afectarea organelor urmează managementul clasic al sistemului de organe în cauză prin trimiterea la specialistul corespunzător. Pigmentarea pielii va scădea pe măsură ce fierul este eliminat.

Celeatorii de fier pe cale orală mai noi, cum ar fi deferiprona și deferasirox, sunt promițători pentru cei care se luptă să tolereze flebotomia, dar nu există studii care să ghideze practica în acest moment. Deferoxamina este, de asemenea, eficientă, în special în supraîncărcarea cu fier secundară anemiilor. Cu toate acestea, medicamentul trebuie administrat prin perfuzii subcutanate nocturne, ceea ce este incomod. În plus, tratamentul cu deferoxamină este costisitor.

La pacienții cu hemocromatoză ereditară cărora li s-au prescris inhibitori ai pompei de protoni (IPP) au fost observate reduceri atât ale absorbției fierului non-hemic din alimentație, cât și ale necesarului de venesecție. Deși există puține date privind utilizarea și eficacitatea în hemocromatoză, este util de luat în considerare ca adjuvant la flebotomie în viitor.

Managementul pacientului

Rudele de gradul întâi ale pacienților cu hemocromatoză, homozigoți C282Y și heterozigoți compuși trebuie testate cu testul genetic HFE, saturația transferinei la post și feritina. Testarea genetică a membrilor familiei trebuie efectuată chiar dacă studiile privind fierul sunt normale, deoarece unii homozigoți C282Y dezvoltă supraîncărcare cu fier mai târziu în viață. Complicațiile tardive, cum ar fi diabetul bronșic și ciroza, pot fi prevenite dacă mutația este identificată înainte ca depozitele de fier să atingă niveluri toxice.

Donația regulată de sânge poate proteja împotriva supraîncărcării cu fier și este recomandată. Evitarea suplimentelor de fier și vitamina C este, de asemenea, utilă atât pentru persoanele asimptomatice, cât și pentru cele supuse tratamentelor de flebotomie. Trebuie implementate diete care să restricționeze cantitatea de fier absorbabil. De obicei, pacientul trebuie să programeze controale pe tot parcursul vieții la fiecare câteva luni sau conform instrucțiunilor de monitorizare.

Scenarii clinice neobișnuite de luat în considerare în managementul pacientului

Riscul de fibroză trebuie monitorizat la pacienții cu hemocromatoză care au și psoriazis și primesc tratament cu metotrexat. În infecția cronică cu VHC, mutațiile HFE nu sunt mai frecvente, dar unii pacienți au fier hepatic crescut. Înainte de inițierea terapiei antivirale la acești pacienți, este rezonabil să se efectueze terapia prin flebotomie pentru a elimina depozitele de fier în exces, deoarece aceasta reduce nivelul enzimelor hepatice. Poate exista o asociere între homozigozitatea la C282Y și ulcerațiile venoase ale picioarelor.

Ce dovezi există?

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. The metabolitic and molecular bases of inherited disease. vol. 2. pp. 6338(Acesta este unul dintre cele mai importante texte despre bolile ereditare. Capitolele oferă o descriere amănunțită a bolilor genetice și a erorilor înnăscute ale metabolismului. Ediția a 8-a explică foarte detaliat mutațiile și bolile pe care le provoacă, precum și patogeneza. Deși ultima publicare datează din anul 2000, capitolele sunt scrise de experți renumiți în domeniu. Partea a 14-a, capitolul 127 despre Hemocromatoză este scris de autori care au contribuit semnificativ la domeniul geneticii, printre care Ernest Beutler și Arno G. Motulsky.
Dr. Ernest Beutler a fost un hematolog și om de știință biomedicală care a contribuit cu date care au condus la explicații pentru etiologia anemiilor, a bolii Gaucher, a tulburărilor metabolismului fierului și a bolii Tay-Sachs. De asemenea, a fost printre primii care au identificat inactivarea X ca bază genetică a mozaicismului tisular la mamiferele femele și a primit Premiul pentru întreaga carieră din partea Societății Americane de Hematologie. Dr. Arno G. Motulsky este profesor emerit activ de medicină și genetică, medic curant, Spitalul Universității din Washington, Divizia de genetică medicală, Departamentul de medicină, Universitatea din Washington, Seattle Washington. A fost distins cu Premiul pentru întreaga carieră de către Fundația Colegiului American de Genetică Medicală (ACMGF) și este fondatorul domeniului farmacogeneticii. Capitolul despre Hemocromatoză a oferit explicații ample despre defectele genetice, patogeneza și opțiunile de tratament pentru această boală, printre alte afecțiuni genetice.)

Bloom, PD, Gordeuk, VR, MacPhail, AP. „Hmochromatoza legată de HLA și alte forme de supraîncărcare cu fier”. Derm Clin. vol. 13. 1995. pp. 5(Dr. Peter D. Bloom și A. Patrick MacPhail sunt cadre didactice în cadrul Departamentului de Medicină de la Facultatea de Medicină a Universității Witwatersrand din Johannesburg, Africa de Sud. Dr. Victor R. Gordeuk este director al Centrului pentru boala celulelor secerătoare, director al Diviziei de hematologie și oncologie și profesor de medicină la Colegiul de Medicină al Centrului Medical al Universității George Washington din Washington, DC. Fiecare număr al revistei Dermatologic Clinics se concentrează pe un singur subiect relevant pentru diagnosticul și tratamentul afecțiunilor dermatologice și își propune să ofere informații pentru medicii practicieni și rezidenți. Articolul HLA-linked hemochromatosis and other forms of Iron Overload (Hemocromatoza legată de HLA și alte forme de supraîncărcare cu fier) a fost încadrat în subiectul revistei „Genodermatoses with Malignant Potential”. Articolul discută creșterea potențială a susceptibilității pacienților care suferă de hemocromatoză legată de HLA și supraîncărcare cu fier african la carcinom hepatocelular.)

Englander, L, Friedman, A. „Iron overload and cutaneous disease: an emphasis on clinicopathological correlations”. J Drugs Dermatol. vol. Jun’9. 2010. pp. 719-22. (Journal of Drugs in Dermatology este o publicație recenzată de colegi care oferă informații privind metodele, tehnicile și terapia medicamentoasă. Este publicația oficială a Societății Internaționale de Chirurgie Dermatologică (ISDS) și a Conferinței Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical (ODAC). Ajunge la 14.500 de profesioniști din domeniul sănătății dermatologice. „Supraîncărcarea cu fier și bolile cutanate: și accent pe corelațiile clinico-patologice” este o recenzie care abordează bolile în care poate fi implicat fierul, inclusiv hemocromatoza ereditară, porfiria cutanată târzie, boala venoasă cronică, rănile diabetice, arsurile solare și cancerul de piele. De asemenea, oferă un scurt rezumat al metabolismului normal al fierului.)

Habif, T. „Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy”. 2009. pp. 1040(Thomas P. Habif a creat unul dintre cele mai populare și mai îndrăgite texte dermatologice prin „Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. În paginile sale, Dr. Habif transmite cunoștințe care abordează diagnosticul, aspectul și simptomele, tratamentele și complicațiile bolilor dermatologice. Textul este organizat în mod clar în categoriile majore pentru bolile dermatologice și este explicat în mod concis prin texte, tabele și o mulțime de imagini. Cartea nu este potrivită doar pentru dermatologi și rezidenți în dermatologie, ci este folosită și de medicii generaliști în cabinetele lor.)

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. „Generalized Pruritus revealing hereditary haemochromatosis”. Acta Dermato-Venereologicaogica. vol. 87. 2006. pp. 1(Mâncărimea generalizată este rareori simptomul de prezentare al hemocromatozei. Cu toate acestea, doctorii Kluger, Raison-Peyron, Rigole, Bessis, Blanc și Guillot prezintă un caz în care pruritul a fost plângerea de prezentare la un pacient care a fost diagnosticat ulterior cu hemocromatoză ereditară. Această referință oferă motive de reflecție pentru dermatologii cu pacienți cu prurigo sau prurit generalizat. Cazul este prezentat într-o revistă internațională, evaluată de colegi, care prezintă articole în dermatologie și venerologie.)

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. „A liver fibrosis cocktail? Psoriazis, metotrexat și hemocromatoză genetică”. BMC Dermatol. vol. 5. 2006. pp. 6(BioMed Central oferă sute de reviste pe teme din domeniul științei, tehnologiei și medicinei. Toate articolele publicate, evaluate de colegi, sunt gratuite și disponibile online în mod constant. Articolul „Un cocktail de fibroză hepatică? Psoriazis, metotrexat și hemocromatoză genetică” abordează problemele pe care le poate întâmpina un medic atunci când administrează terapia cu metotrexat unui pacient care suferă atât de psoriazis, cât și de hemocromatoză ereditară. Este, așadar, o referință mai specifică și nu se dorește a fi o explicație generală pentru hemocromatoză. Autorii, Dr. Joseph Mathew și May Y. Leong, lucrează amândoi la Departamentul de Histopatologie de la Royal Cornwall Hospital din Truro, Marea Britanie și, astfel, își folosesc experiența lor în patologie pentru a vorbi despre factorii de risc pentru fibroza hepatică la acest subset de pacienți.)

Newstead, J, Delatycki, M, Aitken, M.A. „Hemocromatoza și testarea familială. Ce ar trebui să facă un medic de familie”. Austral Fam Pnysician. vol. 31. 2002. pp. 5(Australian Family Physician este revista oficială a Royal Australian College of General Practitioners, care își propune să ghideze medicii generaliști, cercetătorii și educatorii australieni prin diagnostic și tratament, prezentând informații relevante în descrieri concise și ilustrații. Dr. Jennifer Newstead, Martin Delatycki și Mary Anne Aitken oferă o descriere practică și rapidă a hemocromatozei, a diagnosticului și tratamentului și ilustrează aplicarea informațiilor furnizate prin două studii de caz.)

Pietrangelo, A. „Hereditary hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis, and treatment”. Gastroenterology. vol. 139. 2010. pp. 16(Articolul Dr. Antonello Pietrangelo face o trecere în revistă a hemocromatozei din punct de vedere gastroenterologic. Gastroenterology este revista oficială a Institutului American Gastroenterological Association (AGA). Informațiile din paginile sale acoperă atât știința fundamentală, cât și cea clinică, pe lângă recenzii pe teme importante. Acest articol special se referă la hemocromatoză și explică patogeneza, diagnosticul și tratamentul acestei afecțiuni. Dr. Pietrangelo face parte din cea de-a doua divizie de medicină internă și din Centrul pentru Hemocromatoză de la Universitatea din Modena din Modena, Italia. Gastroenterology se află pe locul 1 din 65 de reviste din categoria Gastroenterologie și Hepatologie, conform Journal Citation Reports 2010.)

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. „Principii de medicină internă”. ((Harrison’s Textbook of Internal Medicine este manualul medical nr. 1 în vânzări la nivel mondial și este o referință de autoritate pentru medicii practicieni, rezidenți și studenți în timpul stagiilor de practică. Cartea explică procesele de boală în funcție de simptomele prezentate, opțiunile și nivelurile de tratament și secțiunile de fiziopatologie. Actualizările finale pentru ediția a 17-a sunt datate 2 octombrie 2007. Așadar, aceasta este o resursă relativ actuală. Autorii sunt cu toții lideri în medicina internă: unii lucrează cu Institutul Național de Sănătate, iar alții lucrează și predau la centre medicale și universități de prestigiu, cum ar fi Harvard Medical School, University of California și Northwestern University, Feinberg School of Medicine din Chicago, IL.)

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. „Factorii care influențează fenotipul și penetranța bolii în hemocromatoză”. Hum Genet. vol. 128. pp. 16(Human genetics discută toate subiectele din vastul domeniu al geneticii umane, inclusiv structura și organizarea genelor, studiile de asociere a bolilor, diagnosticul molecular și genetica cancerului, printre numeroase alte subiecte. Articolul, „Factorii care influențează fenotipul și penetranța bolii în hemocromatoza HFE”, trece în revistă implicarea hepcidinei în homeostazia fierului, penetranța și expresivitatea în hemocromatoza HFE, influența diferiților modificatori în hemocromatoză și influența modelelor de șoareci asupra înțelegerii noastre a bolii. Dr. J. Rochett și Kaiss Lassoued scriu de la Université de Picardie Jules Verne, UFR Médecine din Amiens, Franța. Dr. G. Le Gac și C. Férec lucrează la Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Université de Bretagne din Brest, Franța. Dr. K.J. H. Robson lucrează în prezent la Weatherall Institute of Molecular Medicine și la University of Oxford, John Radcliffe Hospital din Oxford, Regatul Unit.)

.