Rezultate
Cincizeci și șase de pisici au fost identificate cu limfom cu celule mici confirmat în timpul perioadei de studiu (Tabelul 1). Șase dintre aceste cazuri au fost identificate la HAVC, iar restul au fost identificate prin intermediul MJR-VHUP.
| Variabilă | Categorie | n | % | |
|---|---|---|---|---|
| Rasă | Domestic cu păr scurt | 47 | 83.9 | |
| Domestic long-haired | 4 | 7.1 | ||
| Maine coon | 2 | 3.6 | ||
| Domestic cu părul mediu | 1 | 1,8 | ||
| Siamese | 1 | 1.8 | ||
| Ocicat | 1 | 1.8 | ||
| Gender | Masculin castrat | 32 | 57.1 | |
| Masculin intact | 2 | 3,6 | ||
| Femelă sterilizată | 22 | 39.3 | ||
| Vârsta medie | 12,3 ani (3,8-16,5) | |||
| Greutate medie | ||||
| Greutate medie | 4,78 kg (2,6-10.0) | |||
| Localizare | Doar tractul gastrointestinal | 37 | 66,1 | |
| Tractul gastrointestinal, alte localizări | 12 | 21.4 | ||
| Doar ficat | 4 | 7,1 | ||
| Altul* Date demografice ale pacienților pentru 56 de pacienți incluși în studiu. *Alte localizări au inclus laba membrului toracic, numai ganglioni limfatici, numai splina. †Alte plângeri de prezentare au inclus creșterea apetitului, pancreatită, leucocitoză, poliurie/polidipsie, labă umflată, ganglioni limfatici măriți și masă abdominală. | 3 | 5,4 | ||
| Aplicarea organelor | Intestinul subțire | 63 | 69.2 | |
| Fiere | 11 | 12.1 | ||
| Noduli limfatici | 9 | 9.9 | ||
| Stomac | 6 | 6,6 | ||
| Baza | 1 | 1 | 1.1 | |
| Pălărie | 1 | 1.1 | ||
| Denunțuri inițiale | Vomitoarea | 27 | 24.3 | |
| Pierdere în greutate | 24 | 21,6 | ||
| Anorexie | 22 | 19.8 | ||
| Diartroză | 12 | 10,8 | ||
| Letargie | 10 | 9.0 | ||
| Enzime hepatice crescute | 6 | 5,4 | ||
| Hematomeză/haematoceză | 3 | 2,7 | ||
| altele† Date demografice ale pacienților pentru 56 de pacienți incluși în studiu. *Alte localizări au inclus laba piciorului membrului toracic, numai ganglionii limfatici, numai splina. †Alte plângeri de prezentare au inclus creșterea apetitului, pancreatită, leucocitoză, poliurie/polidipsie, labă umflată, ganglioni limfatici măriți și masă abdominală. | 7 | 6,3 | ||
| Medicamente de susținere înainte de diagnostic | Abiotice orale (altele decât metronidazol) | 18 | 21.8 | |
| Metronidazol | 18 | 21.8 | ||
| Studiu dietetic | 9 | 10.8 | ||
| Prednison sau budesonidă | 7 | 8,4 | ||
| Famotidina sau sucralfat | 6 | 7.2 | ||
| Cobalamină injectabilă | 4 | 4,8 | ||
| Ursodiol sau SAMe | 4 | 4.8 | ||
| Stimulator al apetitului | 4 | 4,8 | ||
| Agent vermifug | 3 | 3.6 | ||
| Lactuloză | 3 | 3,6 | ||
| Maropitant | 2 | 2,4 | ||
| Steroid injectabil | 2 | 2.4 | ||
| Tilozină | 1 | 1,2 | ||
| Difenhidramina | 1 | 1.2 | ||
| Fluide subcutanate | 1 | 1.2 |
- Date demografice ale pacienților pentru 56 de pacienți incluși în studiu. *Alte localizări au inclus laba membrului toracic, numai ganglioni limfatici, numai splina. †Alte plângeri de prezentare au inclus creșterea apetitului, pancreatită, leucocitoză, poliurie/polidipsie, labă umflată, ganglioni limfatici măriți și masă abdominală.
Cele mai frecvente plângeri inițiale de prezentare au inclus vărsături , pierdere în greutate [n = 24 (21,6%)] și anorexie [n = 22 (19,8%)]. Patruzeci și cinci de pisici (80,3%) au fost raportate ca având un istoric cronic de semne clinice și 33 de pisici (58,9%) au primit un anumit tip de tratament de susținere înainte de diagnostic. Cele mai frecvente medicamente de susținere au inclus antibiotice orale, altele decât metronidazolul (n = 18), metronidazol (n = 18) sau o dietă de probă (n = 9). Nouă pacienți au primit steroizi înainte de diagnostic (prednison sau budesonidă: n = 7, steroid injectabil: n = 2). Douăzeci și una de pisici (37,5%) au avut mai mult de un semn clinic în momentul diagnosticului și 22 (39,2%) au primit mai mult de un tratament de susținere înainte de diagnostic (tabelul 1).
Rezultatele hemogramelor complete și ale analizelor biochimice serice au fost disponibile pentru 53 (94,6%) de pisici. Patruzeci și una (73,2%) de pisici au avut rezultate ale analizei de urină disponibile pentru evaluare. Rezultatele ecografiilor abdominale , ale radiografiilor toracice , ale testării virusului leucemiei feline (FeLV) [n = 23 (41,1%)] și ale virusului imunodeficienței feline (FIV) au fost, de asemenea, disponibile pentru majoritatea pacienților. Alte teste de diagnosticare comune efectuate în momentul diagnosticului au inclus concentrația serică de T4 totală , imunoreactivitatea lipazei pancreatice feline , concentrația serică de cobalamină , concentrația serică de folat și imunoreactivitatea serică de tip tripsină .
Cele mai frecvente anomalii hematologice au inclus o neutrofilie matură (19,4%) și anemie (12,9%). Anomaliile comune ale chimiei serice au inclus enzime hepatice crescute (AST 32,0%, ALT 24,5%, ALP 18,9%, TBili 9,4%), precum și BUN (18,9%) și creatinina (13,2%) crescute. Concentrațiile serice de T4 total au fost normale la 28 din 35 de pacienți (80,0%), iar cobalamina serică a fost scăzută la 3 din 8 pacienți (37,5%). Testele FeLV și FIV au fost negative la toate pisicile. Constatările ultrasonografice au inclus intestine îngroșate , ganglioni limfatici mezenterici măriți , splină sau ficat mărit , pancreas proeminent și noduli splenici sau hepatici . O masă intestinală măsurabilă a fost identificată la 3 (5,8%) pacienți, iar efuziunea peritoneală a fost evidentă la 10 (19,2%) pisici.
Diagnosticul histopatologic de limfom a fost disponibil în 53 (94,6%) de cazuri. Probele de biopsie au inclus probe de biopsie de grosime totală (n = 32), endoscopică (n = 19) sau cu ac (n = 2). Țesuturile prelevate pentru histopatologie au inclus jejunul, duodenul, ileonul, stomacul, ganglionii limfatici, intestinul gros, ficatul și splina. Ficatul a fost singurul organ prelevat prin tehnica biopsiei cu acul. Celelalte trei cazuri (5,4%) au avut o combinație de citologie și teste de confirmare pentru diagnostic. PARR (n = 2) și citometria în flux (n = 1) au fost utilizate pentru a confirma suspiciunea citologică de limfom cu celule mici în trei cazuri. În primul caz, aspiratele de la o umflătură a labei piciorului anterior au evidențiat o populație monomorfă de limfocite mici, descrisă ca fiind un infiltrat limfatic. Analiza PARR a fost efectuată pe proba citologică și a confirmat o populație clonală de celule B, în concordanță cu un limfom. În cel de-al doilea caz, aspiratele din ganglionii limfatici mandibulari și popliteali au relevat o hiperplazie limfoidă, cu o populație îngrijorătoare de limfocite mici monomorfe. Testele suplimentare cu PARR au confirmat o populație clonală de celule T, în concordanță cu un limfom. Aspiratele efectuate pe ficat, splină și un ganglion limfatic mezenteric la cel de-al treilea pacient au evidențiat un număr crescut de limfocite mici, similare ca aspect cu cele evaluate la limfocitoza periferică (18 740 de limfocite μL-1 la momentul diagnosticului). Citometria de flux efectuată pe sângele periferic a confirmat o expansiune marcată a celulelor T CD4 pozitive, oferind suficiente dovezi de susținere pentru inițierea tratamentului pentru limfomul cu celule mici. Prin urmare, patruzeci și nouă de pacienți (87,5%) au fost clasificați ca având limfom localizat în tractul gastrointestinal. Șapte pacienți (12,5%) au fost clasificați cu limfom pur extra-intestinal, pe baza rezultatelor probelor patologice și a descrierilor de grupare enumerate mai sus.
Treizeci și opt de pacienți (66,6%) au avut informații disponibile cu privire la doze, în timp ce dozele de la 19 pacienți nu au putut fi înregistrate din cauza raportărilor neconforme. Douăzeci și opt (75,7%) dintre cei 37 de pacienți cu informații disponibile privind dozarea steroizilor au primit prednison sau prednisolon la o doză de 5 mg PO la fiecare 24 h. Trei pisici (8,1%) au primit budesonidă la 1 mg PO la fiecare 24 h și două pisici (5,4%) au primit prednison sau prednisolon la o doză de 10 mg PO la fiecare 24 h. Celelalte patru pisici au primit doze variabile de prednison sau prednisolon . Douăzeci și unu (56,8%) dintre cei 37 de pacienți cu informații disponibile privind dozarea chimioterapiei au primit clorambucil la o doză de 2 mg PO o dată la două zile. Nouă (24,3%) pisici au primit o doză de 2 mg PO luni, miercuri, vineri, iar 6 (16,2%) pisici au primit o doză de 2 mg PO la fiecare 72 h. O pisică a primit 2 mg PO la fiecare 24 h. Durata mediană a tratamentului a fost de 236 de zile (media 331 de zile), cu un interval de 7-1111 zile.
Toxicitatea a fost neobișnuită și, în general, ușoară, cu 19 pisici (33,9%) care au prezentat evenimente adverse legate de chimioterapie. Au fost documentate în total 25 de evenimente, cel mai frecvent mielosupresie de grad scăzut (gradul I și II la 72,7%, gradul III la 27,3%) la 44,0% dintre pacienți (tabelul 2). Cincizeci și doi la sută dintre evenimentele adverse au necesitat întârzieri ale tratamentului pentru a remedia toxicitatea, în timp ce 32,0% au necesitat întreruperea prednisonului și a clorambucilului și inițierea ulterioară a unui alt protocol de chimioterapie pentru a continua tratamentul bolii lor. Patru procente au necesitat o reducere a dozei pentru rezolvarea toxicității, iar 4% au fost documentate ca având o rezolvare completă fără nicio terapie specifică. Restul evenimentelor adverse (8,0%) au necesitat doar îngrijiri de susținere pentru rezolvarea toxicității.
| Organ de toxicitate | Evenimente adverse | Porcentaj total evenimente adverse evenimentelor (%) | VCOG grad I II III IV V |
|---|---|---|---|
| Măduva osoasă | 11 | 44.0 | 4 4 3 0 0 0 |
| Gastrointestinal | 7 | 28.0 | 3 4 0 0 0 0 0 |
| Fiere | 7 | 28.0 | 0 0 0 1 6 0 |
- Evenimente adverse documentate pentru toxicitatea legată de chimioterapie. Criteriile standard VECOG-CTCAE au fost utilizate pentru clasificarea și raportarea evenimentelor adverse. Douăzeci și cinci de evenimente totale au fost observate la 19 pacienți în total. Toxicitatea gastrointestinală și mielosupresia au fost ușoare, în timp ce hepatotoxicitatea a fost mai severă.
Creșterea moderată până la severă a enzimelor hepatice a fost documentată la șase (10,7%) pacienți care au primit chimioterapie. Hepatotoxicitatea de gradul IV a apărut la toți acești pacienți, un pacient prezentând atât hepatotoxicitate de gradul III, cât și de gradul IV. Doar un singur pacient a prezentat afectare hepatică a limfomului pe baza rezultatelor biopsiilor hepatice. Enzimele hepatice au fost crescute la acest pacient în momentul diagnosticului, dar au prezentat o ameliorare inițială la 142 de zile după tratamentul cu prednison și clorambucil . Recidiva enzimelor hepatice crescute a fost observată după 192 de zile de tratament cu chimioterapie cu clorambucil , cu toate acestea, aceste creșteri s-au ameliorat după întreruperea tratamentului cu clorambucil . Ceilalți cinci pacienți au avut boala localizată la nivelul tractului gastrointestinal (n = 4), fără afectare hepatică, sau limitată la nivelul labei membrului toracic (n = 1). Dintre acești pacienți, trei au avut enzime hepatice ușor crescute la momentul diagnosticului și la toți s-a trecut la efectuarea de aspirate hepatice înainte de inițierea tratamentului. Aspiratele au fost cele mai consistente cu colangită în două cazuri și cu modificări vacuolare în ultimul. Doar la unul dintre acești pacienți au fost efectuate biopsii ale ficatului afectat, care au evidențiat colangită, fără nicio dovadă de limfom. Pacientul cu modificare vacuolară documentată la momentul diagnosticului a prezentat atât hepatotoxicitate de gradul III, cât și de gradul IV, care s-a rezolvat fără întârzierea tratamentului sau întreruperea acestuia (nu a fost inițiat niciun tratament în urma documentării toxicității). Ceilalți cinci pacienți care au prezentat hepatotoxicitate de gradul IV au necesitat întreruperea tratamentului cu clorambucil, ceea ce a dus în cele din urmă la rezolvarea creșterii enzimelor hepatice. Timpul mediu până la rezoluție pentru cei șase pacienți a fost de 76,4 zile (interval 6-228 de zile). Pacientul cu limfom hepatic documentat nu a cunoscut niciodată o rezoluție completă a creșterii enzimelor hepatice, în ciuda îmbunătățirii inițiale în timpul tratamentului, și a fost pierdut de la urmărire la 179 de zile după documentarea hepatotoxicității (369 de zile de la diagnostic).
La 30 de zile, s-a constatat că 46 de pisici (82,1%) au avut un răspuns la tratament bazat pe ameliorarea (57,8% răspuns clinic parțial) sau rezolvarea (22,8% răspuns clinic complet) a semnelor clinice. La 90 de zile, 48 (85,7%) de pisici au răspuns la chimioterapie (50,8% răspuns clinic complet, 35,0% răspuns clinic parțial). Unsprezece pisici (19,6%) au fost determinate ca fiind non-răspunsuri la 30 de zile, iar cinci pisici (8,9%) au fost determinate ca fiind non-răspunsuri la ziua 90. Alte două pisici au fost ucise, una în ziua 84 din cauza unor semne neurologice considerate a nu avea legătură cu limfomul, pe baza evaluării neurologice și a rezultatelor imagisticii prin rezonanță magnetică a creierului cu diagnosticul provizoriu de boală dismielinizantă sau neurodegenerativă, iar cea de-a doua în ziua 15 din cauza unei scăderi progresive a calității vieții după diagnostic. Douăzeci și trei (41,1%) de pacienți au dezvoltat o boală progresivă în timpul perioadei de urmărire, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 1078 de zile (interval 7-2479 de zile). Nu s-a constatat că localizarea limfomului, gastrointestinal vs. extraintestinal, a fost asociată cu supraviețuirea fără progresie (P = 0,23).
Cincizeci și trei (94,6%) de pacienți au avut informații disponibile cu privire la motivul întreruperii protocolului de primă linie cu prednison și clorambucil. Optsprezece pacienți (34,0%) au fost întrerupți deoarece s-a stabilit că se aflau în remisiune clinică și au finalizat protocolul de tratament prevăzut pentru 12 luni. Paisprezece pacienți (26,4%) au fost întrerupte din cauza bolii progresive. Patru pacienți (7,5%) au fost întrerupți din cauza toxicității protocolului și doi (3,8%) din cauza neconformității proprietarului. Din nefericire, 15 (28,3 %) pacienți au fost pierduți de la urmărire sau au murit (n = 2) înainte de acest moment al colectării datelor, iar cauza întreruperii protocolului nu a putut fi determinată.
Vreo douăzeci și doi de pacienți (39,3%) au continuat să primească cel puțin un protocol de salvare în urma documentării progresiei bolii. Nouă pacienți (16,1%) au continuat să primească mai mult de un protocol de salvare. Cel mai frecvent protocol de salvare de primă linie a fost reintroducerea prednisonului și a clorambucilului (n = 9), urmat de un protocol bazat pe COP (ciclofosfamidă, vincristină , prednison) (n = 6), prednison și lomustină (n = 5), sau prednison și ciclofosfamidă (n = 2). Rata globală de răspuns pentru prima încercare de chimioterapie de salvare a fost de 59% (45% răspuns clinic complet, 14% răspuns clinic parțial). Mediana supraviețuirii specifice de salvare pentru toate pisicile a fost de 861 de zile . Supraviețuirea fără progresie a pisicilor care au primit reintroducerea prednisonului și a clorambucilului a fost semnificativ mai lungă decât cea de salvare cu prednison și lomustină (Fig. 1). Pisicile care au primit reintroducerea prednisonului și a clorambucilului au fost întrerupte din protocolul inițial ca urmare a finalizării protocolului (66,7 %), a nerespectării de către proprietar (22,2 %) sau a progresiei bolii (11,1 %). Pisicile care au primit prednison și lomustină de salvare au fost întrerupte din protocolul inițial din cauza progresiei bolii în toate cazurile.
La patru pacienți (7,1%) a fost diagnosticată o neoplazie secundară în timpul perioadei de urmărire. Trei pacienți (5,4%) au avut un diagnostic confirmat citologic de limfom cu celule mari, obținut prin aspirate de ficat și splină (n = 2), rinichi (n = 1) și efuziune pleurală (n = 1). Toate pisicile au avut un diagnostic histopatologic de limfom cu celule mici limitat la tractul gastrointestinal cu 522, 681 și 1495 de zile înainte de diagnosticul de limfom cu celule mari. Două pisici primeau prednison și clorambucil la momentul diagnosticului de limfom cu celule mari, iar singurul pacient primea doar budesonidă. Cele mai recente diagnostice de reeșalonare efectuate înainte de diagnosticul de limfom cu celule mari erau disponibile la doi pacienți, iar rezultatele ecografiilor abdominale au evidențiat tracturi gastrointestinale cu aspect normal, precum și îngroșarea peretelui intestinului subțire la ambii. Un pacient a fost diagnosticat cu adenocarcinom mucinos colonic la 1126 de zile după diagnosticul histopatologic de limfom hepatic. O masă colonică a fost descoperită la ecografia abdominală și o intervenție chirurgicală exploratorie cu biopsii a evidențiat carcinom. Acest pacient a continuat să trăiască 222 de zile după diagnosticare, cu tratament suplimentar de chimioterapie.
Durata mediană totală de supraviețuire pentru toate pisicile cu limfom cu celule mici a fost de 1317 zile (interval 15-2479 zile) (Fig. 2). Mediana duratei de supraviețuire globală pentru pisicile cu limfom cu celule mici limitat la tractul gastrointestinal comparativ cu localizările extraintestinale a fost de 1148 (interval 15-2479) și 1375 (interval 208-1805) zile (P = 0,23). Durata mediană globală de supraviețuire pentru pisicile care au primit cel puțin un protocol de salvare nu a fost semnificativ diferită față de pisicile care nu au primit nicio terapie de salvare . Timpul median global de supraviețuire pentru pisicile care au primit prednison de reintroducere și salvare cu clorambucil a fost semnificativ mai mare în comparație cu prednisonul și salvarea cu lomustină (Fig. 3). Paisprezece pisici (25,0%) erau în viață la finalul studiului. Douăzeci și trei de pisici au fost pierdute pentru urmărire la finalizarea studiului. Dintre cele 19 pisici care au murit, 10 au murit din cauze legate de tumori și nouă din cauze nelegate de tumori. Patru pacienți au fost supuși unei examinări post-mortem. La trei dintre acești pacienți s-a constatat că prezentau dovezi de limfom cu celule mici în tractul gastrointestinal, precum și în ficat. Un pacient nu a prezentat nicio urmă de limfom.
