Virusurile gripale umane se replică aproape exclusiv în tractul respirator, însă persoanele infectate pot prezenta și simptome gastrointestinale, cum ar fi vărsături și diaree. La șoareci, leziunile intestinale apar în absența replicării virale și sunt o consecință a epuizării virale a microbiotei intestinale.
Inocularea intranazală a șoarecilor cu tulpina PR8 a virusului gripal duce la leziuni atât la nivelul plămânilor, cât și al tractului intestinal, acesta din urmă fiind însoțit de diaree ușoară. În timp ce virusul gripal se replică în mod clar în plămânul șoarecilor infectați, nu s-a observat nicio replicare în tractul intestinal. Prin urmare, lezarea intestinului are loc în absența replicării virale.
Replicarea virusului gripal în plămânul șoarecilor a fost asociată cu alterarea populațiilor de bacterii din intestin. Numărul de bacterii filamentoase segmentate (SFB) și Lactobacillus/Lactococcus a scăzut, în timp ce numărul de Enterobacteriaceae a crescut, inclusiv E. coli. Reducerea numărului de bacterii intestinale prin tratament cu antibiotice nu a avut niciun efect asupra leziunilor pulmonare induse de virus, dar a protejat intestinul de leziuni. Transferul de Enterobacteriaceae de la șoarecii infectați cu virus la animalele neinfectate a dus la leziuni intestinale, la fel ca și inocularea intragastrică a șoarecilor cu E. coli.
Pentru a înțelege de ce infecția cu virusul gripal în plămâni poate modifica microbiota intestinală, autorii au examinat celulele imune din intestin. Ei au descoperit că Șoarecii cărora le lipsește citokina IL-17A, care este produsă de celulele T auxiliare Th17, nu au dezvoltat leziuni intestinale după infecția cu virusul gripal. Cu toate acestea, aceste animale au dezvoltat leziuni pulmonare.
Celele Th17 sunt un tip de celule T auxiliare (altele includ celulele T auxiliare Th1 și Th2) care sunt importante pentru apărarea microbiană la barierele epiteliale. Ele realizează această funcție în parte prin producerea de citokine, inclusiv IL-17A. Celulele Th17 par să joace un rol în leziunile intestinale cauzate de infecția pulmonară cu virusul gripal. Numărul de celule Th17 din intestinul șoarecilor a crescut după infecția cu virusul gripal, dar nu și în ficat sau rinichi. În plus, administrarea la șoareci a anticorpilor împotriva IL-17A a redus leziunile intestinale.
Există o relație între microbiomul intestinal și celulele Th17. La șoarecii tratați cu antibiotice, nu a existat o creștere a numărului de celule Th17 în intestin în urma infecției cu virusul gripal. Atunci când bacteriile intestinale de la șoarecii infectați cu virusul gripal au fost transferate la animale neinfectate, nivelurile de IL-17A au crescut. Acest efect nu a fost observat dacă animalele receptoare au fost tratate cu antibiotice.
O întrebare cheie este modul în care infecția cu virusul gripal în plămâni afectează microbiota intestinală. Chemokina CCL25, produsă de celulele epiteliale intestinale, atrage limfocitele din plămâni în intestin. Producția de CCL25 în intestin a crescut la șoarecii infectați cu virusul gripal, iar tratarea șoarecilor cu un anticorp împotriva acestei citokine a redus leziunile intestinale și a blocat modificările în microbiomul intestinal.
Limfocitele T ajutătoare care sunt recrutate în intestin de către chemokina CCL25 produc receptorul de chemokină numit CCR9. Aceste celule Th CCR9 pozitive au crescut în număr în plămânul și intestinul șoarecilor infectați cu virusul gripal. Atunci când celulele T helper de la șoarecii infectați cu virusul au fost transferate la animale neinfectate, acestea s-au îndreptat spre plămâni; după infecția cu virus, au fost găsite și în intestin.
Cum influențează celulele Th CCR9 pozitive din plămâni microbiota intestinală? Vinovatul pare să fie interferonul gamma, produs de celulele Th derivate din plămâni. La șoarecii lipsiți de interferon gamma, infecția virală duce la reducerea leziunilor intestinale și la niveluri normale de IL-17A. Celulele Th CCR9 pozitive derivate din plămâni sunt responsabile de creșterea numărului de celule Th17 din intestin prin intermediul citokinei IL-15.
Aceste rezultate arată că infecția cu virusul gripal a plămânilor duce la producerea de celule Th CCR9 pozitive, care migrează în intestin. Aceste celule produc interferon gamma, care modifică microbiomul intestinal. Numărul de celule Th17 din intestin crește, ceea ce duce la leziuni intestinale. Microbiomul intestinal alterat stimulează, de asemenea, producția de IL-15 care, la rândul său, crește numărul de celule Th17.
S-a propus că toate suprafețele mucoasei sunt legate de un sistem imunitar comun, interconectat al mucoasei. Rezultatele prezentate în acest studiu sunt în concordanță cu comunicarea dintre mucoasa pulmonară și cea intestinală. Alte exemple ale unui sistem imunitar comun al mucoaselor includ prevenirea astmului la șoareci de către bacteria Helicobacter pylori din stomac și protecția vaginală împotriva infecției cu virusul herpes simplex de tip 2 conferită de imunizarea intransală.
Explică aceste rezultate simptomele gastrointestinale care pot însoți gripa la om? Răspunsul nu este clar, deoarece infectarea șoarecilor cu virusul gripal PR8 este un model foarte artificial de infecție. Ar trebui să fie posibil să se preleveze probe din conținutul intestinal uman și să se determine dacă alterările observate la șoareci în microbiomul intestinal, în celulele Th17 și în producția de interferon gamma sunt, de asemenea, observate în timpul infecției gripale a plămânilor.
.