Un catalizator (centru) pe bază de iridiu (bilă albastră) poate tăia un atom de hidrogen (bile albe) de pe o grupare metil terminală (stânga sus și stânga jos) pentru a adăuga un compus de bor-oxigen (roz și roșu) care este ușor de înlocuit cu grupe chimice mai complicate. Reacția funcționează pe lanțuri simple de hidrocarburi (reacția de sus) sau pe compuși de carbon mai complicați (reacția de jos). Selectivitatea rafinată a acestei reacții catalitice se datorează grupului metil (galben) care a fost adăugat la catalizatorul de iridiu. Bilele negre sunt atomi de carbon; roșu este oxigenul; roz este borul. (Imagine de la UC Berkeley de John Hartwig)
Cea mai comună legătură chimică din lumea vie – cea dintre carbon și hidrogen – a rezistat mult timp încercărilor chimiștilor de a o descifra, zădărnicind eforturile de a adăuga noi clopote și fluiere la vechile molecule pe bază de carbon.
Acum, după aproape 25 de ani de muncă a chimiștilor de la Universitatea din California, Berkeley, aceste legături de hidrocarburi – două treimi din toate legăturile chimice din petrol și materiale plastice – au cedat complet, deschizând ușa către sinteza unei game largi de molecule organice noi, inclusiv medicamente bazate pe compuși naturali.
„Legăturile de carbon-hidrogen fac de obicei parte din cadru, partea inertă a unei molecule”, a declarat John Hartwig, titularul catedrei Henry Rapoport de chimie organică de la UC Berkeley. „A fost o provocare și un sfânt graal al sintezei să se poată face reacții în aceste poziții deoarece, până acum, nu a existat niciun reactiv sau catalizator care să vă permită să adăugați ceva la cea mai puternică dintre aceste legături.”
Hartwig și alți cercetători au arătat anterior cum să adauge noi grupări chimice la legăturile C-H care sunt mai ușor de rupt, dar le-au putut adăuga doar în cele mai puternice poziții ale lanțurilor simple de hidrocarburi.
În ediția din 15 mai a revistei Science, Hartwig și colegii săi de la UC Berkeley au descris cum să folosească un catalizator nou proiectat pentru a adăuga grupuri chimice funcționale la cele mai greu de descifrat legături carbon-hidrogen: legăturile, de obicei la capul sau la coada unei molecule, unde un carbon are trei atomi de hidrogen atașați, ceea ce se numește grup metil (CH3).
„Legăturile C-H primare, cele de pe un grup metil de la capătul unui lanț, sunt cele mai puțin bogate în electroni și cele mai puternice”, a spus el. „Ele tind să fie cele mai puțin reactive dintre legăturile C-H.”
Raphael Oeschger, cercetător postdoctoral laUC Berkeley, a descoperit o nouă versiune a unui catalizator bazat pe metalul iridiu care deschide una dintre cele trei legături C-H la o grupare metil terminală și inserează un compus de bor, care poate fi ușor înlocuit cu grupuri chimice mai complexe. Noul catalizator a fost de peste 50 de ori mai eficient decât catalizatorii anteriori și la fel de ușor de lucrat cu el.
„Acum avem capacitatea de a face aceste tipuri de reacții, ceea ce ar trebui să le permită oamenilor să realizeze rapid molecule pe care nu le-ar fi realizat înainte”, a declarat Hartwig. „Nu aș spune că acestea sunt molecule care nu ar fi putut fi făcute înainte, dar oamenii nu le-ar fi făcut pentru că ar fi fost nevoie de prea mult timp, prea mult timp și efort de cercetare, pentru a le face.”
Răsplata ar putea fi uriașă. În fiecare an, aproape un miliard de kilograme de hidrocarburi sunt folosite de industrie pentru a produce solvenți, agenți de refrigerare, substanțe ignifuge și alte substanțe chimice și reprezintă punctul de plecare tipic pentru sintetizarea medicamentelor.
„Operație de expert” asupra hidrocarburilor
Pentru a dovedi utilitatea reacției catalitice, Bo Su, cercetător postdoctoral la UC Berkeley, și colaboratorii săi din laborator au folosit-o pentru a adăuga un compus de bor, sau boran, la un atom de carbon terminal, sau primar, în 63 de structuri moleculare diferite. Boranul poate fi apoi înlocuit cu orice număr de grupuri chimice. Reacția vizează în mod specific legăturile C-H terminale, dar funcționează la alte legături C-H atunci când o moleculă nu are un C-H terminal.
John Hartwig în biroul său de la UC Berkeley. (Fotografie UC Berkeley, prin amabilitatea Colegiului de Chimie)
„Realizăm o legătură bor-carbon folosind borani ca reactivi – sunt la doar câțiva pași distanță de otrava furnicilor, acidul boric – și acea legătură carbon-boron poate fi transformată în multe lucruri diferite”, a spus Hartwig. „În mod clasic, se poate face din ea o legătură carbon-oxigen, dar se poate face și o legătură carbon-azot, o legătură carbon-carbon, o legătură carbon-fluor sau alte legături carbon-halogen. Așadar, odată ce faci acea legătură carbon-boron, există mulți compuși diferiți care pot fi realizați.”
Chimistul organic Varinder Aggarwal de la Universitatea din Bristol s-a referit la reacția catalitică drept „chirurgie de specialitate” și a caracterizat noua tehnică a UC Berkeley ca fiind „sofisticată și inteligentă”, potrivit revistei Chemical and Engineering News
O potențială aplicație, a spus Hartwig, este modificarea compușilor naturali – substanțe chimice din plante sau animale care au proprietăți utile, cum ar fi activitatea antibiotică – pentru a le face mai bune. Multe companii farmaceutice se concentrează în prezent asupra produselor biologice – molecule organice, cum ar fi proteinele, folosite ca medicamente – care ar putea fi, de asemenea, modificate cu ajutorul acestei reacții pentru a le îmbunătăți eficacitatea.
„În mod normal, ar trebui să vă întoarceți și să refaceți toate aceste molecule de la început, dar această reacție v-ar putea permite pur și simplu să le produceți direct”, a spus Hartwig. „Acesta este un tip de chimie care v-ar permite să luați acele structuri complexe pe care natura le face și care au o activitate biologică inerentă și să îmbunătățiți sau să modificați această activitate biologică prin mici modificări ale structurii.”
El a spus că chimiștii ar putea, de asemenea, să adauge noi grupe chimice la capetele moleculelor organice pentru a le pregăti pentru polimerizare în lanțuri lungi care nu au mai fost sintetizate până acum.
„Ar putea să vă permită să luați molecule care ar fi abundente în mod natural, molecule din surse biologice, cum ar fi acizii grași, și să puteți să le derivați la celălalt capăt în scopuri de polimerizare”, a spus el.
Istoria îndelungată aUC Berkeley cu legăturile C-H
Chimiștii au încercat de mult timp să facă adăugiri țintite la legăturile carbon-hidrogen, o reacție denumită activare C-H. Un vis încă nerealizat este acela de a transforma metanul – un produs secundar abundent, dar deseori irosit, al extracției petroliere și un puternic gaz cu efect de seră – într-un alcool numit metanol care poate fi folosit ca punct de plecare în multe sinteze chimice din industrie.
Robert Bergman, cercetătorul Gerald E. K. K. Branch Distinguished Professor, emerit, în cadrul Departamentului de Chimie.
În 1982, Robert Bergman, în prezent profesor emerit de chimie la UC Berkeley, a arătat pentru prima dată că un atom de iridiu poate rupe o legătură C-H într-o moleculă organică și se poate insera pe sine și un ligand atașat între carbon și hidrogen. Deși a reprezentat un progres major în chimia organică și anorganică, tehnica a fost nepractică – era nevoie de un atom de iridiu pentru fiecare legătură C-H. Zece ani mai târziu, alți cercetători au găsit o modalitate de a folosi iridiul și alte așa-numite metale de tranziție, cum ar fi wolframul, ca catalizator, unde un singur atom putea rupe și funcționaliza milioane de legături C-H.
Hartwig, care a fost student absolvent cu Bergman la sfârșitul anilor 1980, a continuat să se bată pe legăturile C-H nereactive și în 2000 a publicat o lucrare în Science în care descria cum să folosească un catalizator pe bază de rodiu pentru a insera borul la legăturile C-H terminale. Odată ce borul a fost inserat, chimiștii îl puteau schimba cu ușurință cu alți compuși. Prin îmbunătățiri ulterioare ale reacției și prin schimbarea metalului din rodiu în iridiu, unii producători au folosit această reacție catalitică pentru a sintetiza medicamente prin modificarea diferitelor tipuri de legături C-H. Dar eficiența pentru reacțiile la legăturile metil C-H de la capetele lanțurilor de carbon a rămas scăzută, deoarece tehnica presupunea ca substanțele chimice reactive să fie și solventul.
Cu adăugarea noii reacții catalitice, chimiștii pot lipi acum substanțe chimice în aproape orice tip de legătură carbon-hidrogen. În cadrul reacției, iridiul taie un atom de hidrogen terminal, iar borul îl înlocuiește; un alt compus de bor plutește departe cu atomul de hidrogen eliberat. Echipa a atașat un nou ligand la iridiu – o grupare metil numită 2-metilfenantrolină – care a accelerat reacția de 50 până la 80 de ori față de rezultatele anterioare.
Hartwig recunoaște că aceste experimente reprezintă un prim pas. Reacțiile variază de la 29% la 85% în ceea ce privește randamentul produsului final. Dar el lucrează la îmbunătățiri.
„Pentru noi, arată, da, se poate face acest lucru, dar va trebui să facem catalizatori și mai buni. Știm că obiectivul final este realizabil dacă putem crește în continuare ratele noastre cu un factor de 10, să zicem. Apoi, ar trebui să fim capabili să creștem complexitatea moleculelor pentru această reacție și să obținem randamente mai mari”, a declarat Hartwig. „Este un pic ca o milă de patru minute. Odată ce știi că ceva poate fi realizat, mulți oameni sunt capabili să o facă, iar următorul lucru pe care îl știi, alergăm o milă de trei minute și trei sferturi.”
Alți coautori ai lucrării sunt Isaac Yu, un student absolvent în primul an; fostul student invitat Christian Ehinger, acum la ETH Zürich, o universitate publică de cercetare din Elveția; bursierul postdoctoral Erik Romero și studentul Sam He.
.