Cancer de colon în stadiul II

Introducere

Cancerul colorectal (CCR) este al treilea cel mai frecvent cancer în lumea occidentală, cu un număr estimat de 142.570 de cazuri diagnosticate în SUA în 2010 (baza de date SEER: http://seer.cancer.gov). La nivel mondial, aproximativ 1,23 milioane de cazuri noi sunt diagnosticate în fiecare an, iar în 2008 au avut loc 608.000 de decese cauzate de CCR (1). În general, un sfert dintre cazurile incidente sunt în stadiul II, ceea ce înseamnă că tumora a depășit musculatura (T3) și poate invada organele adiacente (T4), dar nu s-a răspândit la ganglionii limfatici drenanți sau la situri îndepărtate (tabelul 1). Cu toate acestea, această proporție variază în funcție de localizarea tumorii, deoarece aproape o treime din cancerele de colon sunt în stadiul II în comparație cu puțin peste o cincime din cancerele rectale (baza de date SEER: http://seer.cancer.gov). CCR în stadiul II este o boală eterogenă atât din punct de vedere clinic, cât și biologic. De exemplu, riscul de recidivă în urma rezecției unei leziuni T3 instabilă la microsateliți poate fi mai mic de 10 %, în timp ce un pacient care este supus unei intervenții chirurgicale pentru o tumoră T4 cu repararea mismatch proficientă poate avea un risc de recidivă a bolii mai mare de 50 %. Suprareprezentarea instabilității microsateliților în tumorile din stadiul II în comparație cu CCR în general ilustrează, de asemenea, variabilitatea biologiei CCR în diferite stadii ale bolii. Având în vedere această eterogenitate, nu este surprinzător faptul că beneficiile chimioterapiei adjuvante pentru CCR în stadiul II variază foarte mult în funcție de caracteristicile tumorale clasice histopatologice și moleculare.

Tabelul 1 Stadializarea cancerului colorectal
Tabel complet

În această recenzie, prezentăm un rezumat actualizat privind diagnosticul și stadializarea, analiza patologică și managementul terapeutic al CCR în stadiul II. Ne limităm discuția noastră la tumorile colonice (aproximativ două treimi din total), deoarece managementul cancerelor rectale diferă substanțial și este analizat în altă parte în acest număr. Pe lângă faptul că oferim un précis al cancerelor colonice în stadiul II, ne concentrăm în special pe rolul în evoluție al biomarkerilor în prezicerea riscului de recidivă și în orientarea deciziilor privind terapia adjuvantă.

Diagnosticul și stadializarea CCR

În absența screening-ului, CCR este de obicei diagnosticat în urma simptomelor provocate de tumora primară sau de metastaze. Analizele de populație au arătat că aproximativ un sfert din toate cancerele colorectale într-o populație fără screening sunt în stadiul II. Este interesant faptul că, deși s-ar putea presupune că introducerea screening-ului ar duce la o creștere a proporției de tumori în stadiul II, acest lucru nu s-a întâmplat în mai multe studii de screening (1-3), în care migrarea stadiilor în urma implementării testului de sânge ocult în fecale s-a manifestat în principal printr-o creștere a stadiului I și o reducere a bolii în stadiul IV. În consecință, este posibil ca adoptarea pe scară largă a screening-ului să nu ducă la o modificare substanțială a frecvenței CCR în stadiul II.

În timp ce rezecția chirurgicală a majorității tumorilor colonice în stadiul II prin chirurgie deschisă sau laparoscopică este simplă, gestionarea cancerelor T4 care invadează structurile adiacente este mai dificilă. Rolul imagisticii în predicția rezecabilității a evoluat substanțial în ultimii ani, iar în unitatea noastră se ia în considerare utilizarea chimioterapiei preoperatorii cu scopul de a facilita intervenția chirurgicală la pacienții cu leziuni T4 avansate.

În urma rezecției, o evaluare patologică precisă este esențială pentru a confirma diagnosticul de boală în stadiul II, examinarea a minimum 12 ganglioni limfatici fiind recomandată de ghidurile de consens (4), deși dovezile sugerează că prognosticul bolii în stadiul II se îmbunătățește în funcție de numărul de ganglioni analizați – ceea ce sugerează că o proporție de pacienți cu metastaze ganglionare oculte sunt subevaluate prin evaluarea patologică suboptimală (5-8). Gradul de invazie a tumorii este, de asemenea, esențial în informarea gestionării ulterioare, la fel ca și prezența sau absența instabilității microsatelitului (MSI) (discutată mai jos). Alte caracteristici patologice despre care se sugerează în mod obișnuit că au o importanță prognostică, dar în unele cazuri nevalidate, sunt invazia vasculară a tumorii și gradul. Deși adesea considerat de la sine înțeles în practica de zi cu zi, rolul patologului în determinarea acestor factori este de o importanță crucială în informarea managementului ulterior al pacientului.

Biologia cancerului de colon în stadiul II

Deși există puncte comune cu alte stadii ale CCR, există, de asemenea, diferențe notabile între cancerul de colon în stadiul II și alte stadii ale bolii. Cea mai bine recunoscută dintre acestea este frecvența ridicată a MSI în cancerul de colon în stadiul II, prezentă în 15% din totalul cazurilor și în aproximativ 25% din tumorile din partea dreaptă, în comparație cu o frecvență de 14 în cancerul de colon în stadiul III și de 4% în boala metastatică (9). Proteinele de reparare a nepotrivirii sunt necesare pentru supravegherea șirului de ADN nou sintetizat în urma replicării, unde servesc la recunoașterea bazelor nepotrivite, a micilor inserții și deleții încorporate de către ADN polimerazele (10). Mutația la nivelul liniei germinale a genelor de reparare a nepotrivirilor MLH1, MSH2, MSH6 sau PMS2 provoacă sindromul Lynch (cunoscut și sub numele de cancer colorectal ereditar fără polipoză – HNPCC), asociat cu apariția precoce a cancerului de colon și endometrial, pe lângă tumorile ovarului, stomacului, intestinului subțire, pancreasului și a altor localizări (11,12). Funcția defectuoasă de reparare a mismatch-ului în cancerul de colon sporadic se datorează în mod obișnuit mutației MSH6, MSH2 sau reducerii la tăcere epigenetică a MLH1 prin metilarea promotorului (12). Atât în cazul tumorilor ereditare, cât și în cazul tumorilor sporadice, funcția aberantă de reparare a nepotrivirii conduce la eșecul reparării defectelor cauzate de alunecarea ADN polimerazelor la microsateliți – repetări scurte de ADN în tandem – și mutații punctiforme, ceea ce duce la un fenotip molecular caracteristic de instabilitate a microsateliților (MSI) și la mutații ale supresorilor tumorali TGFβR2, IGF2R, BAX și PTEN, precum și ale oncogenei BRAF (12-15). Tumorile cu MSI ridicat sunt frecvent proximale față de flexura splenică, slab diferențiate și prezintă un infiltrat limfatic proeminent (12). Confirmarea instabilității microsateliților tumorali poate fi realizată fie prin PCR – prin demonstrarea instabilității a cel puțin 2 din cei 5 markeri microsateliți examinați -, fie prin imunohistochimie (IHC) pentru proteinele de reparare a nepotrivirii, deoarece absența colorației demonstrează o concordanță excelentă cu statutul MSI-high (16,17). Se recomandă testarea MSI în cancerul de colon în stadiul II și, în special, în cazul tumorilor T3, deoarece are implicații prognostice și terapeutice importante, după cum se discută mai jos.

Chimioterapia adjuvantă pentru cancerul de colon în stadiul II

Deși beneficiile chimioterapiei adjuvante cu 5-fluorouracil (FU) după rezecția bolii în stadiul III au fost bine recunoscute de peste două decenii, rolul chimioterapiei postoperatorii pentru boala în stadiul II a rămas neclar până la publicarea studiului QUASAR. Acest studiu a randomizat 3.239 de pacienți în urma rezecției de CCR, dintre care 90% aveau boala în stadiul II, la chimioterapie adjuvantă cu FU și acid folinic (n=1.622) sau la observație (n=1.617). După o urmărire mediană de 5,5 ani, rata de recidivă în brațul cu chimioterapie a fost cu 20% mai mică decât în brațul de observație, ceea ce se traduce printr-o reducere absolută a riscului de recidivă de 3,6% (P=0,04) (18). Această demonstrație fără echivoc a beneficiului chimioterapiei adjuvante pentru cancerul de colon în stadiul II este susținută de alte analize (19-22) și înseamnă că o discuție în cunoștință de cauză despre riscurile și beneficiile tratamentului este esențială cu pacienții apți după intervenția chirurgicală. Studiul MOSAIC a demonstrat că adăugarea de oxaliplatin la FU îmbunătățește supraviețuirea fără recidivă în urma intervenției chirurgicale pentru boala în stadiul III, deși în detrimentul unei toxicități mai mari (23). Cu toate acestea, datele ulterioare ale acestui studiu indică faptul că, deși acest lucru s-a tradus printr-un beneficiu în materie de supraviețuire la 6 ani în urma tratamentului combinat pentru boala în stadiul III, nu a fost evident niciun avantaj pentru cancerele în stadiul II (24). În consecință, oxaliplatinul nu poate fi recomandat de rutină pentru utilizarea ca terapie adjuvantă în cancerul de colon în stadiul II.

Biomarkeri în CCR în stadiul II

Din cauza beneficiului global modest al chimioterapiei adjuvante în cancerul de colon în stadiul II s-au făcut încercări de a restricționa utilizarea acesteia la pacienții cu boală cu risc ridicat, pornind de la premisa că acești pacienți au cele mai mari șanse de a beneficia de terapie. Criteriile utilizate pentru identificarea „factorilor de prognostic nefavorabil” – primar T4, grad înalt, invazie limfovasculară etc. – au fost identificate, în general, prin analiza retrospectivă a subgrupurilor și, deși semnificația prognostică a primarului T4 este bine recunoscută (25), majoritatea celorlalți factori nu au fost validați prospectiv. Într-adevăr, atunci când se reflectă asupra calității datelor subiacente, este nedumeritor faptul că unele dintre aceste caracteristici au câștigat tracțiune în practica clinică și au fost incluse în ghidurile de tratament pentru boala în stadiul II. Cu toate acestea, datele recente de înaltă calitate provenite din analiza moleculară a unor studii clinice prospective de mare amploare au demonstrat în mod clar semnificația prognostică a instabilității microsateliților tumorali și au sugerat că analiza profilurilor de expresie a genelor tumorale poate ajuta la luarea deciziilor de tratament în unele cazuri de cancer de colon.

Semnificația prognostică a instabilității microsateliților (MSI)

Deși semnificația prognostică a MSI era anterior neclară, datele din mai multe studii clinice randomizate (RCT) de mari dimensiuni (9,26-30) și o meta-analiză (31) au dovedit în mod concludent că prezența MSI tumorală este asociată cu un rezultat favorabil. Metaanaliza a 7.642 de pacienți, dintre care 1.277 aveau tumori MSI, a arătat un raport de risc pentru deces de 0,65 (IC 95%, 0,59 – 0,71) pentru pacienții cu tumori MSI în comparație cu cei cu boală stabilă la microsatelit (MSS) (31). Chiar și fără a lua în considerare sugestia conform căreia MSI poate prezice lipsa de beneficii din chimioterapia adjuvantă (31), pacienții cu MSI primar și tumoral T3 au un risc suficient de scăzut de recidivă pentru a însemna că orice beneficiu al chimioterapiei postoperatorii este minim și, prin urmare, acești pacienți pot fi scutiți de tratament. În mod interesant, combinația de primar T4 și MSI este neobișnuită – aproximativ 2% din cazurile de cancer de colon în stadiul II – și pare să aibă un prognostic similar cu cel al primarului T3 și al bolii MSS, deși există un grad mare de incertitudine în această estimare. În consecință, ar trebui să se ia în considerare chimioterapia adjuvantă pentru pacienții din acest grup. Mecanismele care stau la baza rezultatului favorabil al cancerelor cu nivel ridicat de MSI sunt în prezent neclare, dar se pot datora unui răspuns imunitar anti-tumoral (32) sau unei viabilități reduse asociate cu hipermutația din tumori (33). Datele privind utilitatea chimioterapiei adjuvante pentru majoritatea pacienților (85 %) cu tumori MSS nu sunt suficient de solide pentru a modifica beneficiul estimat în urma studiului QUASAR (18). În figura 1 este prezentat un algoritm de tratament propus, ținând cont de stadiul tumoral și de statusul de reparare a mismatch-ului.

Figura 1 Algoritm propus pentru tratamentul cancerului de colon în stadiul II. Algoritmul încorporează caracteristici prognostice convenționale și moleculare pentru a ghida managementul. Pacienții cu T4 primar au un risc ridicat de recidivă și ar trebui să fie luați în considerare pentru chimioterapie adjuvantă. Pacienții cu T3 primar și instabilitate a microsatelitului tumoral (MSI) au un prognostic excelent și pot fi scutiți de tratament. Cei cu tumori primare T3 cu instabilitate a microsateliților sunt candidați pentru scorul de recidivă, pentru a prezice riscul de recidivă și beneficiul probabil al chimioterapiei

Semnături genetice de prognostic

În încercarea de a îmbunătăți utilitatea caracteristicilor clinicopatologice convenționale pentru prognosticarea cancerului de colon în stadiul II, s-a format o colaborare transatlantică între grupurile de studii QUASAR și NSABP, Cleveland Clinic și Genomic Health. Acest efort de colaborare a urmărit să examineze dacă nivelurile de expresie a ARN-ului tumoral ar putea servi la îmbunătățirea parametrilor convenționali pentru clasificarea riscului de recidivă. Studiul de dezvoltare a cuprins 1.851 de pacienți recrutați în cadrul studiilor clinice NSABP C-01/C-02/C-04/C-06 și o cohortă de pacienți netratați de la clinica Cleveland (34). ARN-ul a fost extras din blocuri tumorale fixate în formalină și încorporate în parafină (FFPE), iar expresia genică a fost cuantificată prin RT-PCR. Analiza multivariată a corelației dintre expresia a 761 de gene candidate și supraviețuirea fără recidivă (RFS), supraviețuirea fără boală (DFS) și supraviețuirea generală (OS), ajustată în funcție de stadiul, gradul, numărul de ganglioni limfatici examinați și statusul MSI, a produs 18 gene informative (7 gene de prognostic, 6 gene predictive ale beneficiilor FU și 5 gene de referință internă pentru normalizare), care au fost utilizate pentru a genera semnături separate de scor de recidivă prognostică și scor de tratament predictiv. Utilitatea acestor scoruri de expresie genetică a fost apoi examinată la 1 436 de pacienți cu o urmărire mediană de 6,6 ani din studiul QUASAR (35). În analiza univariată, scorul de recurență a prezis riscul de recurență (raport de risc/25 de unități = 1,58; IC 95%, 1,15 până la 2,15; P = 0,004), DFS (P = 0,01) și OS (P = 0,04). Riscul de recurență a crescut odată cu creșterea scorului de recurență, cu recurențe la 3 ani de 12, 18 și 22 % în grupurile predefinite de risc de recurență scăzut, intermediar și ridicat (Figura 2). În analizele multivariate, scorul de recurență și-a păstrat semnificația prognostică (P=0,008) în urma ajustării pentru stadiul tumorii primare, numărul de ganglioni limfatici examinați, statusul MSI, gradul tumorii și invazia limfovasculară a tumorii. Cu toate acestea, scorul de tratament nu a reușit să prezică beneficiul chimioterapiei (P=0,19) (35). Astfel, scorul de recidivă continuă este capabil să îmbunătățească evaluarea riscului de recidivă și poate fi deosebit de util în cazul majorității (76 %) cazurilor de cancer de colon în stadiul II cu tumori MSS T3, așa cum se arată în figura 2. În acest grup, scorul de recidivă poate fi utilizat pentru a-i separa pe cei cu risc foarte scăzut de recidivă, pentru care beneficiile absolute ale chimioterapiei sunt prea mici pentru a recomanda utilizarea acesteia, de cei cu risc mai mare, pentru care un risc de recidivă de 25-30% este asociat cu un beneficiu absolut mai mare al tratamentului adjuvant – poate 5-6 puncte procentuale. În grupul cu risc intermediar, se poate purta o discuție mai informată între pacientă și clinician cu privire la beneficiile probabile ale chimioterapiei adjuvante decât este posibil în prezent. Scorul de recurență are avantajul de a utiliza material patologic convențional, spre deosebire de alternativele care necesită țesut congelat – care nu este colectat în mod obișnuit în practica clinică de zi cu zi. Se speră că, în viitor, un scor predictiv îmbunătățit pentru beneficiul chimioterapiei va oferi informații suplimentare care pot fi utilizate pentru a ghida deciziile de tratament la pacienții cu cancer de colon în stadiul II.

Figura 2 Riscul de recidivă a cancerului de colon în stadiul II în studiul QUASAR în funcție de stadiul tumoral și scorul de recidivă. Scorul de recurență, stadiul T și MSI al tumorii sunt factori predictivi independenți ai riscului de recurență. Cazurile de cancere T4, cu nivel ridicat de MSI au fost rare (2% din totalul pacienților) și au avut riscuri de recurență estimate aproximativ la cele ale tumorilor T3, MSS (cu intervale de încredere mari) și nu sunt incluse în această figură

Concluzii

Aproximativ un sfert dintre pacienții cu cancere colorectale au boala în stadiul II, iar în cadrul acestui grup există o variație substanțială a caracteristicilor clinicopatologice, a biologiei moleculare și a rezultatelor între cazuri. Prognosticul variază de la rezultatul excelent asociat cu primarul MSI T3 până la un risc de recidivă de >50% pentru primarul MSS T4 care prezintă obstrucție intestinală. În consecință, așa cum am încercat să evidențiem în această recenzie, nu se poate recomanda o abordare unică pentru toți, iar deciziile de tratament trebuie să fie individualizate, informate cel puțin de stadiul tumoral și de statutul MSI. Într-o proporție de cazuri, scorul de recidivă poate oferi informații suplimentare privind riscul de recidivă decât caracteristicile clinicopatologice convenționale singure și poate ajuta la luarea deciziilor. Studiile în curs ar trebui să clarifice rolul markerilor moleculari suplimentari în evaluarea prognosticului și a probabilității de a beneficia de chimioterapie.

Recunoștințe

Dezvăluiri: Dr. Rachel Midgley primește fonduri de cercetare de la Genomic Health în ceea ce privește un proiect care caută o potențială semnătură de expresie genetică ca marker al eficacității terapeutice. Ea recunoaște cu recunoștință sprijinul din partea DH și HEFCE (UK) sub forma unei burse personale și din partea Oxford Biomedical Research Council (BMRC). Dr. Church mulțumește pentru sprijinul acordat de Oxford BMRC. Profesorul David Kerr a primit anterior fonduri de cercetare de la Genomic Health în ceea ce privește un proiect de validare a unei semnături de expresie genetică pentru prognosticul cancerului colorectal.

1. Gill MD, Bramble MG, Rees CJ, et al. Compararea cancerelor colorectale detectate prin screening și a cancerelor colorectale de interval în cadrul Bowel Cancer Screening Programme. Br J Cancer 2012;107:417-21.
2. Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MH, et al. Randomised controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996;348:1472-7.
3. Faivre J, Dancourt V, Lejeune C, et al. Reducerea mortalității prin cancer colorectal prin screeningul cu sânge ocult fecal într-un studiu controlat francez. Gastroenterology 2004;126:1674-80.
4. Nelson H, Petrelli N, Carlin A, et al. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst 2001;93:583-96.
5. Choi HK, Law WL, Poon JT. Numărul optim de ganglioni limfatici examinați în stadiul II al cancerului colorectal și impactul său asupra rezultatelor. BMC Cancer 2010;10:267.
6. Tepper JE, O’Connell MJ, Niedzwiecki D, et al. Impactul numărului de ganglioni recuperați asupra rezultatelor la pacienții cu cancer rectal. J Clin Oncol 2001;19:157-63.
7. Swanson RS, Compton CC, Stewart AK, et al. Prognosticul cancerului de colon T3N0 este dependent de numărul de ganglioni limfatici examinați. Ann Surg Oncol 2003;10:65-71.
8. Tsai HL, Lu CY, Hsieh JS, et al. Semnificația prognostică a recoltării totale a ganglionilor limfatici la pacienții cu cancer colorectal T2-4N0M0. J Gastrointest Surg 2007;11:660-5.
9. Bertagnolli MM, Redston M, Compton CC, et al. Instabilitatea microsatelitului și pierderea de heterozigozitate la locația cromozomială 18q: evaluare prospectivă a biomarkerilor pentru stadiile II și III ale cancerului de colon – un studiu al CALGB 9581 și 89803. J Clin Oncol 2011;29:3153-62.
10. Kunkel TA, Erie DA. Repararea nepotrivirii ADN. Annu Rev Biochem 2005;74:681-710.
11. Lynch HT, Boland CR, Gong G, et al. Eterogenitatea fenotipică și genotipică în sindromul Lynch: implicații de diagnosticare, supraveghere și management. Eur J Hum Genet 2006;14:390-402.
12. Boland CR, Goel A. Instabilitatea microsatelitului în cancerul colorectal. Gastroenterology 2010;138:2073-2087.e3.
13. Ionov Y, Peinado MA, Malkhosyan S, et al. Mutațiile somatice omniprezente în secvențe simple repetate dezvăluie un nou mecanism de carcinogeneză colonică. Nature 1993;363:558-61.
14. Rampino N, Yamamoto H, Ionov Y, et al. Mutații somatice frameshift în gena BAX în cancerele de colon cu fenotip de mutație microsatelitară. Science 1997;275:967-9.
15. Thibodeau SN, Bren G, Schaid D. Instabilitatea microsateliților în cancerul de colon proximal. Science 1993;260:816-9.
16. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998;58:5248-57.
17. Lindor NM, Burgart LJ, Leontovich O, et al. Immunohistochimie versus testarea instabilității microsateliților în fenotiparea tumorilor colorectale. J Clin Oncol 2002;20:1043-8.
18. Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, et al. Chimioterapie adjuvantă versus observație la pacienții cu cancer colorectal: un studiu randomizat. Lancet 2007;370:2020-9.
19. Eficacitatea fluorouracilului și a acidului folinic adjuvant în cancerul de colon B2. Anchetatorii International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2). J Clin Oncol 1999;17:1356-63.
21. Figueredo A, Charette ML, Maroun J, et al. Terapia adjuvantă pentru cancerul de colon în stadiul II: o revizuire sistematică din partea Cancer Care Ontario Program in evidence-based care’s gastrointestinal cancer disease site group. J Clin Oncol 2004;22:3395-407.
22. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 2004;22:1797-806.
23. Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, et al. Eficacitatea comparativă a chimioterapiei adjuvante la pacienții cu cancer de colon Dukes’ B versus Dukes’ C: rezultatele a patru studii adjuvante din cadrul National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (C-01, C-02, C-03 și C-04). J Clin Oncol 1999;17:1349-55.
24. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil și leucovorin ca tratament adjuvant pentru cancerul de colon. N Engl J Med 2004;350:2343-51.
25. André T, Boni C, Navarro M, et al. Supraviețuire generală îmbunătățită cu oxaliplatin, fluorouracil și leucovorin ca tratament adjuvant în cancerul de colon în stadiul II sau III în cadrul studiului MOSAIC. J Clin Oncol 2009;27:3109-16.
26. O’Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Ratele de supraviețuire a cancerului de colon cu noua clasificare American Joint Committee on Cancer ediția a șasea. J Natl Cancer Inst 2004;96:1420-5.
27. Roth AD, Tejpar S, Delorenzi M, et al. Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 2010;28:466-74.
28. Roth AD, Delorenzi M, Tejpar S, et al. Analiza integrată a factorilor de prognostic molecular și clinic în cancerul de colon în stadiul II/III. J Natl Cancer Inst 2012;104:1635-46.
29. Halling KC, French AJ, McDonnell SK, et al. Instabilitatea microsatelitului și dezechilibrul alelic 8p în cancerele colorectale în stadiile B2 și C. J Natl Cancer Inst 1999;91:1295-303.
30. Sinicrope FA, Rego RL, Halling KC, et al. Impactul prognostic al instabilității microsateliților și al ploidiei ADN la pacienții cu carcinom de colon uman. Gastroenterology 2006;131:729-37.
31. Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ, et al. Predictori moleculari ai supraviețuirii după chimioterapia adjuvantă pentru cancerul de colon. N Engl J Med 2001;344:1196-206.
32. Popat S, Hubner R, Houlston RS. Revizuirea sistematică a instabilității microsateliților și a prognosticului cancerului colorectal. J Clin Oncol 2005;23:609-18.
33. Dolcetti R, Viel A, Doglioni C, et al. Prevalența ridicată a limfocitelor T citotoxice intraepiteliale activate și apoptoza crescută a celulelor neoplazice în carcinoamele colorectale cu instabilitate microsatelitară. Am J Pathol 1999;154:1805-13.
34. Sankila R, Aaltonen LA, Järvinen HJ, et al. Rate de supraviețuire mai bune la pacienții cu cancer colorectal ereditar asociat cu MLH1. Gastroenterology 1996;110:682-7.
35. O’Connell MJ, Lavery I, Yothers G, et al. Relația dintre expresia genei tumorale și recidiva în patru studii independente ale pacienților cu cancer de colon în stadiul II/III tratați numai cu chirurgie sau cu chirurgie plus fluorouracil plus leucovorin adjuvant. J Clin Oncol 2010;28:3937-44.
36. Gray RG, Quirke P, Handley K, et al. Studiu de validare a unui test cantitativ de reacție în lanț a transcriptazei inverse a polimerazei multigene pentru evaluarea riscului de recidivă la pacienții cu cancer de colon în stadiul II. J Clin Oncol 2011;29:4611-9.