INTRODUCERE
Sindromul anti-sintetază este o tulburare autoimună caracterizată prin miozită, boală pulmonară interstițială, artrită, febră, fenomenul Raynaud, piele îngroșată și aspră pe suprafața laterală și palmară a degetelor, denumită „mâini de mecanic”.1 Sindromul se caracterizează prin prezența autoanticorpilor antisintetază, și anume anti-Jo-1 în cazurile de afectare toracică sau miozită, precum și anti-reonil-ARNt sintetază (anti-PL-7 și anti-PL-12) în cazurile de afecțiuni pulmonare.2 Boala pulmonară interstițială se dezvoltă la majoritatea pacienților cu sindrom anti-Jo-1 anti-sintetază. Aceasta se prezintă adesea cu apariția bruscă sau treptată a scurgerii respirației la efort, uneori cauzând tuse uscată intratabilă, și poate duce la hipertensiune pulmonară. Febra este prezentă la aproximativ 20% dintre pacienți și poate să apară la debutul bolii sau să reapară în cazul recidivelor. Miozita este simptomul cel mai pertinent, caracterizând marea majoritate – >90% – a pacienților, și este asociată cu anticorpi anti Jo-1, slăbiciune musculară proximală care determină dificultăți în a se ridica de pe scaun sau a urca pe scaune și dureri la nivelul mușchilor. Implicarea unor grupuri musculare specifice poate duce la dificultăți de înghițire și pneumonie prin aspirație, în timp ce slăbiciunea mușchilor respiratori poate duce la dificultăți de respirație. Aproape 50% dintre pacienți prezintă dureri articulare sau artrită; cel mai adesea artrită simetrică a articulațiilor mici ale mâinilor și picioarelor. Manifestarea mâinilor de mecanic implică îngroșarea pielii vârfurilor și marginilor degetelor. Fenomenul Raynaud este observat la aproximativ 40% dintre pacienți, unii dintre ei având anomalii capilare specifice miozitei la nivelul pliurilor unghiilor. Miozita poate fi asociată cu expunerea în mediu la radiații ultraviolete, evenimente de viață stresante și suprasolicitare musculară, implanturi de colagen, agenți infecțioși precum retrovirusurile și bacteriile și anumite medicamente și substanțe chimice. În lucrarea de față, prezentăm un caz de sindrom anti-sintetază care se prezintă cu boală pulmonară interstițială, la care tratamentul imunosupresor cu metilprednisolon în puls și ciclofosfamidă urmat de azatioprină a avut un răspuns bun.
DESCRIEREA CAZULUI
O pacientă de sex feminin în vârstă de 37 de ani s-a prezentat la serviciul de urgență cu edeme dureroase ale extremităților superioare. Investigațiile de laborator au evidențiat creatin-kinază (CPK) la nivelul de 2.500 U/L (interval normal 35-175 U/L). Ea nu a raportat oboseală sau slăbiciune musculară. A fost externată, dar nu s-a prezentat la programarea de control. Două luni mai târziu, a dezvoltat o erupție cutanată la nivelul mâinilor cu hiperkeratoză, piele solzoasă și aspră pe vârfurile degetelor. A fost spitalizată și la internare avea mâini de mecanic, artrită a încheieturilor și genunchilor, fenomenul Raynaud, CPK 8.511 U/L și forță musculară normală. O electromiogramă a fost în limite normale, o biopsie musculară a fost negativă pentru miozită și vasculită, alanin aminotransferaza (ALT) a fost 291 U/L (interval normal 8-40 U/L), aspartat aminotransferaza (AST) 230 U/L (interval normal 8-45 U/L) și lactat dehidrogenază (LDH) a fost 679 U/L (interval normal, 0-248 U/L) (Tabelul 1).
Screeningul imunologic a evidențiat anticorpi antinucleari (ANA) pozitivi cu titru de 1/160 și model nucleolar, autoanticorpi anti-Jo-1 și anti-Ro/SSA pozitivi, în timp ce testele pentru anticorpi anti-La/SSB, anti-scl70, anti-SRM și factor reumatoid au fost negative. Tipizarea HLA clasa I a fost A2,A19,A31,B13,B48,Cw6. O tomografie computerizată toracică de înaltă rezoluție (HRCT) a evidențiat opacitate de sticlă mată la baze bilateral (Figura 1) și îngroșare în jurul bronhiilor. Spirometria a evidențiat o boală pulmonară de tip restrictiv, cu o capacitate vitală forțată (CVF) la 77,9% prezisă, (volum expirator forțat) FEV1 la 74,8% prezis și o capacitate pulmonară totală (TLCO) la 65,2% prezisă (Tabelul 1). Ecocardiograma la admitere a fost neremarcabilă. Pe baza constatărilor clinice, biochimice și radiologice, s-a pus diagnosticul de sindrom anti-sintetază. Din cauza implicării pulmonare, s-a administrat metilprednisolon în puls intravenos în doză de 1 g/zi timp de 3 zile consecutive, urmat de ciclofosfamidă în puls 750 mg/m2 IV o dată pe lună timp de 6 luni.
Starea pacientului s-a îmbunătățit. Hematocritul a fost de 43,5%, numărul de globule albe (WBC) 4080 celule/mm,3 rata de sedimentare a eritrocitelor (ESR) 8 mm/h, proteina C-reactivă (CRP) 0,2 mg/dL (interval normal Tabelul 1). O nouă scanare HRCT a plămânilor a evidențiat o ameliorare față de cea efectuată cu șase luni înainte (figura 2). După terminarea tratamentului cu ciclofosfamidă în impulsuri, a fost inițiată azatioprina în doză de 50 mg de două ori pe zi ca tratament de întreținere în asociere cu metilprednisolon 4 mg/zi, calciu și colecalciferol. La optsprezece luni de la prezentarea inițială, pacienta s-a ameliorat considerabil atât din punct de vedere clinic, cât și biochimic, hematocritul fiind de 38,7%, CRP, VSG și markerii biochimici ai afectării musculare în limite normale (tabelul 1). Ecocardiograma a arătat dimensiuni normale ale ventriculului stâng și drept și o presiune arterială pulmonară sistolică de 28 mmHg.
La trei ani de la prezentare, pacientul a fost reevaluat și s-a constatat că este stabil. Investigațiile de laborator au evidențiat CRP și VSG normale, biochimie musculară normală, în timp ce ecografia cardiacă a arătat o presiune arterială pulmonară de 29 mmHg. HRCT a arătat o ameliorare a bolii pulmonare (Figura 3). Pacientul a primit metilprednisolon 4 mg în zile alternative, azatioprină 50 mg de două ori/zi, calciu și colecalciferol. La patru ani de la prezentarea inițială, pacientul era stabil, o radiografie toracică a arătat lipsa leziunilor active la nivelul plămânilor, iar testele funcției pulmonare au fost satisfăcătoare (Tabelul 1). Ecocardiograma a rămas neremarcabilă. Hematocritul a fost de 40,7%, VSG, PCR și markerii biochimici ai afectării musculare au fost în limite normale (tabelul 1). Densitometria osoasă a șoldului stâng a fost compatibilă cu osteopenie ușoară. Azatioprina a fost întreruptă, în timp ce metilprednisolona 4 mg a fost continuată în zile alternative și s-a adăugat alendronat 70 mg/săptămână.
DISCUȚII
Sindromul de antisintetază se caracterizează prin prezența autoanticorpilor împotriva uneia dintre numeroasele aminoacil ARN de transfer (ARNt) sintetaze3 și este o miopatie.4 În anii 1980 au fost identificați autoanticorpii de aminoacil ARNt sintetază și au fost legați de miopatii inflamatorii idiopatice.5 În anii 1990, mai multe grupuri au recunoscut că pacienții cu acești anticorpi au caracteristici clinice distincte.6 Persoanele cu sindromul antisintetază au o incidență mai mare de afectare pulmonară și simptome caracteristice altor afecțiuni ale țesutului conjunctiv, cum ar fi fenomenul Raynaud. În cazul de față, afectarea pulmonară a fost o constatare dominantă împreună cu fenomenul Raynaud. Semnul distinctiv al sindromului antisintetază este prezența anticorpilor antisintetază specifici miozitei.3 Dintre anticorpii antisintetază, cel mai frecvent este identificat anti-Jo-1, un anticorp anti-histidil-ARNt sintetază. Printre anticorpii anti-sintetază mai puțin frecvenți se numără anticorpii anti-treonil (anti-PL7), anti-alanil (anti-PL12), anti-izoleucil (anti-OJ) și anti-glicil (anti-EJ), împreună cu alții testați mai rar în mediul clinic, dar raportate în literatura de specialitate. Pacientul raportat aici a avut anticorpi anti-Jo-1 pozitivi.
Sindromul de antisintetază este o miopatie.4 Diagnosticul unei miopatii inflamatorii se bazează pe constatările clinice, cum ar fi dezvoltarea subacută a unei slăbiciuni musculare simetrice și pe semne, cum ar fi investigațiile de laborator care relevă inflamația mușchilor scheletici și degenerarea și regenerarea fibrelor musculare. Testul cel mai ușor de obținut pentru a demonstra implicarea mușchilor scheletici este reprezentat de nivelurile crescute ale enzimelor musculare, în principal CPK și altele precum LDH, ALT, AST și aldolază. În cazul descris aici, CPK a fost foarte ridicată la prezentare, a răspuns la tratamentul cu terapie imunosupresoare și a rămas normală, sugerând o remisiune a bolii după patru ani de urmărire. S-a raportat că pacienții cu antisintetază pot să nu aibă simptome miopatice clasice sau miopatia se poate prezenta în stadii mai târzii ale bolii.7 În consecință, este demn de remarcat faptul că, la prezentare, pacientul nostru nu a raportat nicio slăbiciune musculară, în ciuda nivelurilor extrem de ridicate ale enzimelor musculare care denotă implicarea mușchilor. Astfel, la pacienții cu boală pulmonară interstițială, constatările la nivelul mâinilor, cum ar fi descuamarea și hiperkeratoza, ar trebui să determine testarea anticorpilor anti-sintetază și măsurarea enzimelor musculare pentru a exclude orice miozită subclinică prezentă.
În 2010, Connors et al.8 au propus criterii de diagnostic pentru sindromul anti-sintetază (Τable 2), conform cărora este necesară prezența unui anticorp anti-aminoacil ARNt sintetază, precum și una sau mai multe dintre mai multe caracteristici clinice, și anume, fenomenul Raynaud, artrită, boală pulmonară interstițială, febră și mâini de mecanic. În 2011, Solomon et al.9 au propus, de asemenea, criterii de diagnostic pentru sindromul anti-sintetază (Τabelul 3), conform cărora este necesară prezența unui anticorp anti ARNt aminoacil tRNA sintetază plus două criterii majore sau unul major și două minore, criteriile majore fiind boala pulmonară interstițială și polimiozita sau dermatomiozita, iar criteriile minore fiind artrita, fenomenul Raynaud și mâinile de mecanic. Pacientul descris aici a îndeplinit ambele seturi de criterii pentru diagnosticul de sindrom anti-sintetază propuse fie de Connors et al8, fie de Solomon et al.9
HRCT este utilizată în urmărirea pacienților cu boli pulmonare interstițiale. Într-un studiu din 2015 al pacienților cu sindromul anti-sintetază10 bronșiectazii de tracțiune, opacitățile de sticlă mată și reticulațiile au fost cele mai frecvente constatări la prezentare. La pacientul descris mai sus, opacitățile de sticlă măcinată au fost constatarea predominantă la prezentare.
Terapia imunosupresoare este necesară pentru tratamentul sindromului anti-sintetază; terapia de primă linie fiind corticosteroizii, iar azatioprina sau micofenolatul mofetil fiind utilizate ca terapie adjuvantă.11 Metotrexatul a fost utilizat cu succes în tratamentul sindromului anti-sintetază.12 Micofenolatul mofetil a fost, de asemenea, utilizat cu succes într-un caz de sindrom anti-sintetază refractar.13 Rituximab a fost, de asemenea, utilizat cu succes pentru tratamentul sindromului antisintetază,14 chiar și în cazuri refractare.15 În cazul descris aici, corticosteroizii sub formă de metilprednisolon în puls, urmat de ciclofosfamidă în puls și apoi prednison și azatioprină au fost utilizați cu un răspuns bun; fiind observată o remisiune completă a afecțiunii.
În concluzie, este descris cazul unui pacient cu sindrom antisintetază care prezintă o boală pulmonară interstițială. Pacientul a răspuns bine la tratamentul cu metilprednisolon în puls, apoi cu ciclofosfamidă în puls, urmată de prednison și azatioprină, cu remisiunea completă ulterioară a afecțiunii. Sindromul anti-sintetază este o miopatie în care poate fi observată boala pulmonară interstițială. Pacienții cu boală pulmonară interstițială care se manifestă prin piele îngroșată sau aspră la nivelul mâinilor trebuie să fie evaluați prompt pentru miopatie, astfel încât afecțiunea să fie gestionată corect și prompt.