Allgemeines (einschließlich Wirksamkeitsnachweis)
Eine wirksame Behandlung der koronaren Herzkrankheit erfordert eine Reihe von unterschiedlichen Zielen: Kontrolle der symptomatischen Angina pectoris, Verringerung der mit der Ischämie verbundenen unerwünschten Ereignisse und Schutz der Gefäße vor dem atherosklerotischen Prozess. Zwar gibt es eine Reihe von Behandlungsmöglichkeiten für die Kontrolle der symptomatischen Angina pectoris, darunter die medikamentöse Therapie mit Betablockern, Kalziumkanalblockern und Nitraten sowie die koronare Revaskularisierung, doch gibt es eine beträchtliche Anzahl von Patienten, die von einem anderen therapeutischen Wirkmechanismus als dem der traditionellen antianginösen Therapie profitieren können.
Ranolazin und Ivabradin sind neuere, nicht-traditionelle antianginöse Medikamente, die zur Behandlung der symptomatischen Angina pectoris bei chronischer, stabiler ischämischer Herzkrankheit eingesetzt werden. Ranolazin ist in den USA und in Europa sowohl als Erstlinientherapie als auch als Zusatztherapie zur medizinischen Standardtherapie zugelassen. Ivabradin ist in Europa zugelassen, aber derzeit nicht in den USA.
Ranolazin
Ranolazin ist ein selektiver Spätnatriumstrom-Hemmer. Durch die Blockierung des späten Natriumstroms während der Ischämie hemmt das Medikament die nachfolgende Kalziumüberladung innerhalb des Myozyten, die normalerweise ein Kennzeichen einer ischämischen Zelle ist. In unbehandelten ischämischen Zellen führt die Kalziumüberladung zu einer diastolischen Aktivierung der kontraktilen Proteine und einer anschließenden tonischen Kontraktion sowie zu einem erhöhten Energieverbrauch in einem bereits energiearmen Myozyten. Daher senkt Ranolazin die diastolische Spannung.
Ranolazin wurde in mehreren Studien bei Patienten mit chronischer, stabiler Angina pectoris untersucht. In der MARISA-Studie (Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina) wurde eine Ranolazin-Monotherapie mit einem Placebo verglichen, und Ranolazin verlängerte die Gesamtbelastungsdauer, verlängerte die Zeit bis zum Auftreten einer Angina pectoris während der Belastung und verlängerte die Belastungszeit bis zum Auftreten einer 1.0 mm ST-Strecken-Senkung im Vergleich zu einem Placebo.
In der CARISA-Studie (Combination Assessment of Ranolazine in Stable) wurde Ranolazin als Teil eines Multimedikamentenschemas zur Kontrolle der Angina pectoris und zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Patienten mit stabiler Erkrankung eingesetzt. Die Patienten wurden mit Ranolazin oder einem Placebo zusätzlich zu Atenolol oder einem Kalziumkanalblocker behandelt, und Ranolazin wurde mit einer längeren Belastungszeit und einer längeren Dauer der Belastung bis zum Auftreten von Symptomen in Verbindung gebracht.
Diese Veränderungen waren unabhängig vom Geschwindigkeits-Druck-Produkt, was darauf hindeutet, dass das Medikament einen anderen Wirkmechanismus hat als frühere Mittel. In der ERICA-Studie (Evaluation of Ranolazine in Chronic Angina) wurden Patienten mit Ranolazin oder einem Placebo vor dem Hintergrund einer Amlodipin-Behandlung (mit oder ohne lang wirkende Nitrate) behandelt. Bei den mit Ranolazin behandelten Patienten traten signifikant weniger Angina pectoris-Episoden pro Woche auf als bei den mit Placebo behandelten Patienten.
Ranolazin wurde auch bei akutem Koronarsyndrom ohne ST-Segment-Myokardinfarkt im Rahmen der MERLIN-TIMI 36-Studie untersucht, bei der die Patienten zur Sekundärprävention ischämischer Ereignisse randomisiert Ranolazin oder Placebo erhielten. Die primäre Analyse der Studie zeigte keinen signifikanten Nutzen von Ranolazin bei der Vorbeugung von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder rezidivierender Ischämie, aber Ranolazin hatte eine signifikant günstige Wirkung bei der Verringerung rezidivierender ischämischer Ereignisse.
Ivabradin
Ivabradin ist ein neuartiges antianginöses Medikament auch für die Behandlung von Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit. Es ist ein I
f-Hemmer („funny current“) und wirkt über einen anderen Mechanismus als Betablocker oder Kalziumkanalblocker, indem es die Herzfrequenz senkt.
Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris wurde Ivabradin im Rahmen der Internationalen Studie zur Behandlung von Angina pectoris mit Ivabradin gegenüber Atenolol (INITIATIVE) mit Atenolol als antianginöse Monotherapie verglichen. In dieser Studie erwies sich Ivabradin gegenüber Atenolol als nicht unterlegen in Bezug auf die Belastungsdauer, die Zeit bis zur Begrenzung der Angina pectoris und die Zeit bis zum Auftreten der Angina pectoris.
In der Studie Efficacy and Safety of Ivabradine on Top of Atenolol in Stable Angina Pectoris (ASSOCIATE) war die Kombinationstherapie mit Ivabradin oder einem Placebo, das zusätzlich zu Atenolol in einer festen Dosis von 50 mg täglich verabreicht wurde, mit einer signifikanten Verbesserung der Belastungsdauer, der Zeit bis zum Auftreten der Angina pectoris und der ischämischen Schwelle im Vergleich zu Atenolol allein verbunden. Es ist unklar, ob eine Erhöhung der Atenolol-Dosis die körperliche Leistungsfähigkeit in ähnlicher Weise verbessert hätte, wie dies durch die Hinzufügung von Ivabradin zu dem Schema beobachtet wurde.
Die Morbiditäts-Mortalitäts-Evaluierung des If-Hemmers Ivabradin bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (BEAUTIFUL)-Studie zeigte, dass Ivabradin bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit, linksventrikulärer Dysfunktion (EF <40 %) und einer Herzfrequenz von mehr als 70 bpm, im Vergleich zu Placebo nicht mit einer Verringerung des primären Studienendpunkts (kardiovaskulärer Tod, Krankenhausaufenthalt wegen akutem Myokardinfarkt oder neu auftretender oder sich verschlimmernder Herzinsuffizienz) verbunden war, wohl aber mit einer Verringerung von Myokardinfarkten und koronaren Revaskularisationsereignissen.
Unterschiede zwischen den Medikamenten innerhalb der Klasse
Traditionelle antianginöse Wirkstoffe sind wirksam, indem sie das Gleichgewicht von myokardialem Sauerstoffangebot und -bedarf optimieren. Da die myokardiale Sauerstoffextraktion in Ruhe maximal ist, besteht der einzige Mechanismus zur Verbesserung des Gleichgewichts von Sauerstoffangebot und -nachfrage darin, die Determinanten des myokardialen Sauerstoffbedarfs zu reduzieren.
Dies kann durch verschiedene Mechanismen erreicht werden, einschließlich der Senkung der Herzfrequenz, der Senkung der Nachlast oder des Blutdrucks, der Senkung der myokardialen Kontraktilität oder der Senkung der Vorlast. Betablocker senken die Herzfrequenz, verringern die Kontraktilität und haben eine gewisse Wirksamkeit bei der Senkung des Blutdrucks.
Nitrate verringern die Vorlast und verbessern die koronare arterielle Vasodilatation, haben aber keine Wirkung auf die Herzfrequenz oder die Myokardkontraktilität. Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker senken den Blutdruck und verstärken die koronar-arterielle Vasodilatation, können aber aufgrund der Aktivierung der sympathischen Reflexe die Kontraktilität und die Herzfrequenz erhöhen. Nondihydropyridin-Calciumkanalblocker senken die Herzfrequenz und den Blutdruck, verstärken die koronar-arterielle Vasodilatation und vermindern in geringerem Maße die Myokardkontraktilität.
Ranolazin scheint durch die Verbesserung des regionalen Blutflusses in Bereichen der Myokardischämie zu wirken, ein anderer Wirkmechanismus im Vergleich zu den traditionellen Antianginaltabletten, und es hat nur eine geringe Wirkung auf Herzfrequenz und Blutdruck.
Ivabradin wirkt, indem es die Herzfrequenz durch seine Wirkung auf If senkt und hat keinen Einfluss auf den Blutdruck oder die Kontraktilität.
Verabreichung
Ranolazin ist als Tablette mit verlängerter Wirkstofffreisetzung erhältlich. Die Halbwertszeit der Tablette beträgt etwa 7 Stunden. Das Medikament wird in der Regel mit einer Dosis von 500 mg zweimal täglich begonnen und kann auf 1.000 mg zweimal täglich titriert werden.
Ivabradin wird oral in einer Dosierung von 5 oder 7,5 mg zweimal täglich verabreicht, je nach Senkung der Herzfrequenz.
Pharmakologische Wirkung
Ranolazin wirkt über einen anderen Mechanismus als herkömmliche Antianginale. Anstatt auf das Gleichgewicht zwischen Sauerstoffangebot und -nachfrage einzuwirken, wie dies bei Betablockern, Kalziumkanalblockern und Nitraten der Fall ist, ist Ranolazin ein selektiver Hemmer des späten Natriumstroms.
Durch die Blockierung des späten Natriumstroms während der Ischämie hemmt das Medikament die Kalziumüberladung innerhalb des Myozyten, die normalerweise ein Kennzeichen einer ischämischen Zelle ist. In unbehandelten ischämischen Zellen führt die Kalziumüberladung zu einer diastolischen Aktivierung der kontraktilen Proteine und einer anschließenden tonischen Kontraktion sowie zu einem erhöhten Energieverbrauch in einem bereits energiearmen Myozyten. Daher senkt Ranolazin die diastolische Spannung während der Ischämie.
Ivabradin wirkt auf den If-Strom (oder so genannten „lustigen Strom“), der im Gewebe des Sinusknotens stark ausgeprägt ist. If ist ein gemischter Na+-K+-Einwärtsstrom, der durch Hyperpolarisation aktiviert und durch das autonome Nervensystem moduliert wird. Er reguliert die Schrittmacheraktivität im Sinusknoten. Ivabradin hemmt If dosisabhängig und bewirkt daher bei höheren Dosen eine stärkere Senkung der Herzfrequenz.
Indikationen und Kontraindikationen
Ranolazin wurde 2006 von der U.S. Food and Drug Administration für die Behandlung von chronischer, stabiler Angina zugelassen. Es ist entweder als Primärtherapie oder als Kombinationstherapie zusätzlich zu herkömmlichen Wirkstoffen wie Betablockern, Kalziumkanalblockern und/oder Nitraten zugelassen.
Aufgrund des Fehlens eines eindeutigen Mortalitätsvorteils in der MERLIN-TIMI 36-Studie sollte Ranolazin nicht als Routinebehandlung von Patienten nach Nicht-ST-Segment-Myokardinfarkt eingesetzt werden. Da Ranolazin keine wesentlichen Auswirkungen auf die Herzfrequenz oder den Blutdruck hat, kann es sicher in klinischen Szenarien eingesetzt werden, in denen eine niedrige Herzfrequenz oder ein niedriger Blutdruck den Einsatz anderer antianginöser Wirkstoffe einschränkt.
Ranolazin ist kontraindiziert bei Patienten mit Leberzirrhose und bei Patienten, die starke Inhibitoren (Ketoconazol, Clarithromycin, etc.) oder Induktoren (Rifampin, Phenytoin usw.) von CYP3A einnehmen.
Ivabradin ist indiziert zur Behandlung von chronischer, stabiler Angina pectoris bei Patienten im Sinusrhythmus, die keine Betablocker einnehmen können, oder bei Patienten mit chronischer, stabiler Angina pectoris, die eine unzureichende Kontrolle der Herzfrequenz (>60 Schläge/min) haben, während sie Betablocker einnehmen. Ivabradin wurde 2005 in Europa zugelassen, nicht aber in den Vereinigten Staaten. Ivabradin wurde auch wirksam für die Off-Label-Behandlung von unangemessener Sinustachykardie eingesetzt.
Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom und bei Patienten, die CYP3A4-Inhibitoren einnehmen.
Unerwünschte Wirkungen
Ranolazin ist im Allgemeinen gut verträglich. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehören Schwindel, Kopfschmerzen, Verstopfung und Übelkeit. Ranolazin verursacht eine sehr geringe dosisabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls. In der größten klinischen Studie zu Ranolazin, MERLIN-TIMI 36, wurde trotz der geringfügigen QTc-Verlängerung kein erhöhtes Risiko für Proarrhythmie oder plötzlichen Tod festgestellt.
Ivabradin wird etwas häufiger als bei Betablockern mit signifikanter Bradykardie oder Herzblock in Verbindung gebracht. Bei etwa 15 % der Patienten treten auch „Lichtphänomene“ oder „Phosphene“ auf, die von den Patienten meist als Empfindungen von verstärkter Helligkeit in vollständig erhaltenen Gesichtsfeldern beschrieben werden. Diese Empfindungen werden durch die Blockade des Ih-Stroms in der Netzhaut hervorgerufen, der dem If-Strom im Herzen ähnlich ist. Diese Empfindungen sind oft leicht und vollständig reversibel. Nur bei einem kleinen Teil der Patienten muss das Medikament abgesetzt werden.
Alternative Ansätze
Es gibt andere antianginale Medikamente, die zur Behandlung refraktärer Symptome bei Patienten eingesetzt werden, die nicht für eine Revaskularisierung oder eine weitere Titration der medikamentösen Therapie in Frage kommen.
Trimetazidin, ein Fettsäureoxidationshemmer, erhöht die kardiale Stoffwechseleffizienz, indem er den kardialen Stoffwechsel auf eine verstärkte Verwendung von Glukose umstellt, die sauerstoffsparender ist. Trimetazidin wurde in der TRIMPOL-II-Studie untersucht, in der Trimetazidin im Vergleich zu Placebo bei 426 Patienten mit stabiler Angina pectoris unter einer Metoprolol-Hintergrundtherapie untersucht wurde.
Nach 12 Wochen führte die Trimetazidin-Behandlung zu einer Verbesserung der Gesamtarbeitsbelastung, der Anzahl der Angina pectoris-Episoden pro Woche und der Zeit bis zur ST-Strecken-Senkung bei Belastung. Trimetazidin wurde bisher nicht in großen klinischen Studien der Phase III untersucht. Das Medikament ist in Europa für refraktäre Angina pectoris erhältlich, die nach Erstlinientherapien bestehen bleibt. In den Vereinigten Staaten ist es nicht erhältlich.
Nicorandil ist ein in Europa erhältlicher Kaliumkanalaktivator, der die Arterien und Venen erweitert und nachweislich den koronaren Blutfluss verbessert. Es wird auch angenommen, dass es die ischämische Präkonditionierung nachahmt. Nicorandil wurde in der IONA-Studie an 5 126 Patienten mit chronischer Angina pectoris untersucht.
Zusätzlich zur Hintergrundtherapie mit Betablockern, Kalziumkanalblockern und ACE-Hemmern wurde gezeigt, dass die zusätzliche Gabe von Nicorandil den zusammengesetzten Endpunkt Koronartod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder ungeplanter Krankenhausaufenthalt im Vergleich zu Placebo signifikant um 17 % reduziert. Über den Nutzen von Nicorandil bei der Behandlung der Symptome einer chronisch stabilen Angina pectoris ist wenig bekannt. Nicorandil ist in den Vereinigten Staaten nicht erhältlich.
Fasudil ist ein Rho-Kinase-Hemmer und Vasodilatator, der klinisch auch in anderen Bereichen als der Behandlung von Angina pectoris eingesetzt wurde (zerebrale Vasospasmen, kognitiver Verfall und pulmonale Hypertonie). Es wurde in einer kleinen, placebokontrollierten Studie mit weniger als 100 Patienten untersucht und zeigte im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung der Zeit bis zur ST-Strecken-Senkung. Die Zeit bis zum Auftreten der Angina pectoris oder die Häufigkeit der Angina pectoris wurde jedoch kaum beeinflusst. Fasudil ist nicht für den breiten klinischen Einsatz verfügbar.
Was ist die Evidenz/Referenzen
Chaitman, BR, Skettino, SL, Parker, JO. „Anti-ischämische Effekte und Langzeitüberleben bei Ranolazin-Monotherapie bei Patienten mit chronischer schwerer Angina pectoris“. J Am Coll Cardiol. vol. 43. 2004. pp. 1375-1382.
Chaitman, BR, Pepine, CJ, Parker, JO. „Auswirkungen von Ranolazin mit Atenolol, Amlodipin oder Diltiazem auf die Belastungstoleranz und die Häufigkeit von Angina pectoris bei Patienten mit schwerer chronischer Angina pectoris: eine randomisierte kontrollierte Studie“. JAMA. vol. 291. 2004. pp. 309-316.
Stone, PH, Gratsianksy, NA, Blokhin, A. „Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: Die ERICA-Studie (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina)“. J Am Coll Cardiol. vol. 48. 2006. S. 566-575. (Die Studien MARISA, CARISA und ERICA bilden die klinische Grundlage für den Einsatz von Ranolazin als antianginöse Therapie bei Patienten mit chronischer, stabiler Angina pectoris.)
Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. „Effects of Ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial“. JAMA. vol. 297. 2007. pp. 1775-1783. (Die MERLIN-TIMI 36-Studie ist die größte randomisierte Studie zur Bewertung von Ranolazin. Sie untersuchte Patienten nach einem Nicht-ST-Segment-Myokardinfarkt und ergab insgesamt keinen Nutzen für den primären Endpunkt.)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. „Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina“. Eur Heart J. Vol. 26. 2005. pp. 2529-2536.
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. „Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: eine 4-monatige randomisierte, placebokontrollierte Studie“. Eur Heart J. vol. 30. 2009. pp. 540-548. (Die INITIATIVE- und ASSOCIATE-Studie sind die beiden randomisierten Studien, die die klinische Grundlage für den Einsatz von Ivabradin bei chronischer, stabiler Angina pectoris bilden.)
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. „Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial“. Lancet. vol. 372. 2008. pp. 807-816. (Die BEAUTIFUL-Studie untersuchte Ivabradin auf seine potenziellen antiischämischen Eigenschaften und konnte keinen Nutzen bei der Verhinderung eines kardiovaskulären Todes, einer Hospitalisierung wegen eines akuten Myokardinfarkts oder einer neu auftretenden oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz zeigen.)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W. „Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II)“. Eur Heart J. vol. 22. 2001. pp. 2267-2274. (Die Trimpol-II-Studie stellt die besten klinischen Daten dar, die den Einsatz von Trimetazidin bei stabiler Angina pectoris unterstützen.)
„Effect of Nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial“. Lancet. vol. 359. 2002. S. 1269-1275. (Bei der IONA-Studie handelt es sich um eine große randomisierte Studie, die die besten Belege für die Unterstützung von Nicorandil bei der Behandlung stabiler Angina pectoris liefert.)
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. „Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled phase 2 trial“. J Am Coll Cardiol. vol. 46. 2005. pp. 1803-1811. (Diese klinische Phase-2-Studie liefert die besten klinischen Beweise für die Verwendung von Fasudil zur Behandlung von stabiler Angina pectoris)