A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) é a neuropatia hereditária motora e sensorial mais comum. A forma axonal da doença é designada como “CMT tipo 2” (CMT2). Embora quatro loci conhecidos por estarem implicados no CMT2 autossômico dominante tenham sido mapeados até agora (em 1p35-p36, 3q13.1, 3q13-q22, e 7p14), nenhum gene causador ainda é conhecido. Uma grande família russa com CMT2 foi encontrada na República de Mordovian (Rússia). Os membros afetados tinham o fenótipo típico do CMT2. Além disso, vários pacientes sofreram de hiperqueratose, embora a associação, se houver, entre os dois distúrbios não seja clara. A ligação com os loci CMT já conhecidos (CMT1A, CMT1B, CMT2A, CMT2B, CMT2D e vários outros loci relacionados ao CMT) foi excluída. O rastreio genomewide identificou o locus da doença nesta família para o cromossoma 8p21, dentro de um intervalo de 16 cm entre os marcadores D8S136 e D8S1769. Um microsatélite da região 5′ do gene neurofilamento-luz (NF-L) produziu um escore LOD máximo de dois pontos de 5,93. As proteínas do neurofilamento desempenham um papel importante na estrutura axonal e estão implicadas em vários distúrbios neuronais. A triagem dos membros da família afetados para mutações no gene NF-L e no gene neurofilamento-médio (NF-M) estreitamente ligado revelou a única alteração de DNA ligada à doença: uma transversa A998C no primeiro exon da NF-L, que converte um aminoácido Gln333 conservado em prolina. Esta alteração não foi encontrada em 180 cromossomos normais. Vinte pacientes com CMT2 não relacionados, assim como 26 outros com uma forma indeterminada de CMT, também foram rastreados para mutações em NF-L, mas nenhuma mutação adicional foi encontrada. Sugere-se que Gln333Pro representa uma mutação causadora de doença rara, que resulta no fenótipo CMT2.