Nos Estados Unidos, o número de pacientes com doenças renais em fase terminal (DRGE) em diálise de manutenção aumentou 20% na última década para 1700 por milhão, e 100.000 novos casos são acrescentados a cada ano. O maior aumento tanto nos casos incidentes quanto nos prevalentes de DREE foi em indivíduos ≥65, com taxas três a quatro vezes maiores em comparação com os indivíduos mais jovens (Figura 1). Quase 50% de todos os pacientes em diálise estão no site ≥65. Esse aumento na população de pacientes mais velhos é provavelmente devido ao aumento da prevalência de diabetes e hipertensão que tem contribuído para um aumento na DREE. Além disso, a expectativa média de vida dos pacientes em diálise melhorou nas últimas duas décadas. Entretanto, a taxa de mortalidade é seis vezes maior para pacientes em diálise em comparação com a população geral, sendo a mortalidade mais alta na população idosa (1).
Figure 1.
Incidência de DREE por categorias de idade nos Estados Unidos (1980 a 2008)
Adaptado do U.S. Renal Data System. Relatório Anual de Dados USRDS 2008: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States, Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2008.
Os pacientes idosos se beneficiam do transplante renal?
Embora a taxa de transplante renal entre pacientes mais idosos seja 5 a 15 vezes menor do que entre os pacientes ≤65, esta taxa aumentou em 54% na última década (2). Este aumento indica que o transplante renal oferece melhor sobrevida e qualidade de vida, mesmo entre os pacientes idosos. A maioria dos estudos anteriores mostrando benefício de sobrevida entre pacientes submetidos a transplante renal foi criticada por incluir pacientes saudáveis em grandes coortes de pacientes em diálise. Este viés de seleção foi superado em um grande estudo norte-americano envolvendo 228.552 pacientes em diálise, nos quais os resultados foram comparados apenas entre pacientes em lista de espera para transplante renal e pacientes que receberam um transplante renal (3). Dos 88.500 pacientes que estavam em ≥60, apenas 6925 (8%) foram colocados em lista de espera para transplante, dos quais cerca da metade acabou por ser submetida a transplante de doador falecido. Comparando-se os resultados entre os pacientes de 60 a 70 e os que permaneceram na lista de espera em diálise, o risco de morte entre os pacientes transplantados foi maior nas duas primeiras semanas e permaneceu elevado até 148 dias após o transplante. O risco de mortalidade a longo prazo foi 61% menor entre os pacientes que foram submetidos a transplante renal. Isso se traduziu em um aumento médio na expectativa de vida de 4,3 e 2,8 anos para os pacientes de 60 a 64 e 64 a 69 anos de idade, respectivamente. Da mesma forma, em um estudo escandinavo envolvendo 325 pacientes de 60 a 70 anos, as taxas de sobrevida de 1, 5 e 7 anos foram de 93, 70 e 46% no grupo transplantado, em comparação com 81, 30 e 15% no grupo de espera, com um aumento médio na expectativa de vida de 3 anos (4).
Rao et al. (5) realizaram uma grande análise retrospectiva para determinar os resultados em 5567 pacientes ≥70 que foram submetidos a transplante renal nos Estados Unidos de 1990 a 2003. Um em cada cinco pacientes foi ≥75. Embora a taxa de sobrevida tenha sido igual entre os pacientes transplantados e listados em lista de espera nos dois primeiros anos, o risco de mortalidade em longo prazo foi 56% menor para os receptores de transplante renal (Figura 2). Aos 4 anos, a sobrevida ajustada para os receptores de transplante foi de 66% comparado com 51% nos pacientes listados em lista de espera. Este benefício de sobrevivência foi mais notável em pacientes com diabetes e hipertensão arterial sistêmica. Mesmo os pacientes idosos ≥75 tiveram uma redução de 33% na mortalidade após o transplante renal. As taxas de sobrevida dos enxertos de 1 e 3 anos entre os receptores de transplante foram de 93,1 e 89,1 por cento, respectivamente.
Figure 2.
Curvas cumulativas de sobrevida para receptores de transplante renal idosos que foram submetidos a transplante renal e aqueles que permaneceram na lista de espera em diálise
Reimpresso com permissão de Rao PS, et al. Transplante renal em pacientes idosos com mais de 70 anos de idade: resultados do Registro Científico de Destinatários de Transplante. Transplante 2007; 83:1069-1074.
Em um estudo recente de um grupo altamente selecionado de pacientes com mediana de idade de 81 anos, a sobrevida do enxerto censurado por morte foi relatada como sendo semelhante à dos pacientes de 60 a 69 (6), embora a mortalidade perioperatória tenha sido maior (2,5% versus 1,5%). Com base nestes dados, é óbvio que não há limite de idade para o transplante renal. Pacientes idosos criteriosamente selecionados claramente se beneficiam do transplante. Além do benefício de sobrevivência e da melhoria da qualidade de vida, o transplante renal pode ser uma opção economicamente viável em indivíduos mais velhos, particularmente se o período de espera for inferior a 2 anos. Além disso, os benefícios financeiros tendem a ser variáveis. O transplante renal vivo é, portanto, uma opção atraente para estes pacientes.
Como podemos atender à crescente demanda por transplante renal em idosos?
Os benefícios do transplante observados nestes estudos têm resultado em uma crescente demanda por transplante renal na população idosa, que hoje constitui o segmento de maior crescimento da população em lista de espera (Figura 3). Atualmente, um em cada seis pacientes em lista de espera para transplante renal é ≥65, e o tempo de espera aumentou para 3,6 anos nos últimos 2 anos. Projeta-se que, sem o transplante, 46% desses pacientes provavelmente morrerão enquanto estiverem na lista de espera (7).
Figure 3.
Distribuição da população listada em lista de espera por idade (1991 a 2008)
Adaptado do Sistema de Dados Renais dos EUA. Relatório Anual de Dados USRDS 2010: Atlas de Doenças Renais Crônicas e Doenças Renais em Fase Final nos Estados Unidos, Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2010.
O número de transplantes renais realizados anualmente não tem correspondido a essa demanda crescente, especialmente na população idosa. Isto se deve em grande parte à escassez de órgãos, à escassez de doadores vivos, às mudanças nas políticas de alocação de órgãos que favorecem receptores jovens, à falta de encaminhamentos para avaliação de transplantes devido às atitudes dos médicos em relação aos idosos e à preocupação ética em oferecer um rim a um paciente mais velho versus um paciente mais jovem. Tem sido argumentado que, embora o transplante renal ofereça melhor sobrevivência em idosos, em oposição a permanecer em diálise, a magnitude do benefício não é a mesma que nos grupos mais jovens. A esperança média de vida aumenta em 11 anos nos doentes de 40 a 59 anos contra apenas 4 anos nos doentes de 60 a 70 anos, na ausência de co-morbilidades como doenças vasculares ou diabetes. Entretanto, a sobrevida dos aloenxertos censurados por morte é semelhante em pacientes mais velhos e mais jovens e é independente da idade. Portanto, tem sido sugerido que, através do transplante preferencial de órgãos do doador mais velho para o receptor mais velho, a sobrevida global do enxerto pode ser otimizada.
Para atender a esta crescente demanda por transplante renal em idosos e para superar a escassez de órgãos, vários centros de transplante renal têm utilizado a estratégia de aumentar o pool de doadores aceitando critérios expandidos de rins, definidos como idade do doador ≥60 ou ≥50 com quaisquer duas das seguintes condições: histórico de hipertensão arterial, nível sérico de creatinina ≥1,5 mg/dL, ou morte por doença cerebrovascular. Anteriormente, ≥50 por cento desses rins eram descartados devido a um risco maior de falha do enxerto em comparação com os órgãos do critério padrão (8). A questão lógica colocada é: é benéfico para um paciente idoso receber um rim com critérios expandidos, em vez de permanecer em diálise? Esta pergunta foi respondida em um elegante estudo de Ojo et al. (9). Eles demonstraram que embora os pacientes que receberam “rins marginais” (definidos como idade >55 anos, tempo de isquemia fria >36 horas, história de 10 anos de diabetes ou hipertensão, e doação após a morte cardíaca do rim) tiveram uma sobrevida ajustada de 5 anos de 59 por cento comparada com 72 por cento entre os critérios padrão de receptores de rim (p < 0.001), a expectativa média de vida melhorou em 3,8 anos nesses pacientes, em oposição aos pacientes de diálise em lista de espera.
Outra estratégia de aumentar o pool de doadores para melhorar as chances de transplante em idosos tem sido oferecer um rim mais velho doador ao receptor idoso para otimizar a sobrevida. Esta hipótese foi testada como parte do Programa Europeu de Transplante de Idosos, no qual foram transplantados 18 rins “muito velhos” doador (média de idade, 78 anos) em indivíduos mais velhos (média de idade, 68 anos) e comparados com os dois grupos de controle que receberam rins compatíveis com a idade (média de idade, 68 anos para doador e receptor) e rins compatíveis com o HLA (média de idade do doador, 48 anos; média de idade do receptor, 68 anos), respectivamente (10). As taxas de sobrevivência de 1, 3 e 5 anos foram de 93, 83 e 80 por cento, respectivamente, no grupo de estudo e não diferiram significativamente com o grupo controle. Neste estudo, entretanto, o tempo médio de isquemia fria foi de ≤10 horas, fator crítico que favoreceu bons resultados de enxerto.
Estudos recentes também relataram resultados favoráveis de sobrevida de pacientes e enxertos com transplante de doadores idosos vivos em comparação com doadores de critérios padrão e resultados comparáveis com doadores jovens vivos. Isto é uma notícia animadora, pois a adição de doadores vivos mais velhos ao pool pode ajudar a reduzir os tempos de espera para o transplante, que é tão crucial para a sobrevivência desta população idosa. O transplante de dois rins marginais ao invés de um e os programas de pares de doadores vivos também são outras opções e tiveram razoável sucesso em vários centros de transplante nos Estados Unidos e no exterior (11).
Como devemos determinar a adequação do paciente idoso para o transplante?
A seleção de pacientes idosos é crucial, pois nem todos os pacientes idosos se beneficiam do transplante renal. No estudo de Minnesota que examinou os fatores de risco para a perda do enxerto entre os idosos, a sobrevida do enxerto em 10 anos foi de 39% contra 53% entre os receptores mais jovens. Embora a perda do enxerto devido à morte tenha sido a causa predominante, os principais fatores de risco identificados foram malignidades não cutâneas, doença vascular, tabagismo e idade do doador (12). O risco de malignidade após o transplante foi cinco vezes maior em pacientes idosos e inversamente correlacionado com o tempo de remissão do câncer. Os episódios de infecção também foram cinco vezes maiores, particularmente com a presença de comorbidades como diabetes, diverticulite e infecções do trato urinário. Doenças cardiovasculares, complicações infecciosas e neoplasias malignas são responsáveis pela maioria das mortes em pacientes idosos após o transplante (Figura 4). Portanto, é importante que os pacientes mais idosos sejam amplamente rastreados para qualquer risco de doença vascular, infecções e malignidade oculta antes de serem submetidos a transplante renal.
Figure 4.
Causas de morte com enxerto funcional em receptores adultos de transplante renal
Adaptado do Sistema de Dados Renais dos EUA. Relatório Anual de Dados USRDS 2010: Atlas de Doenças Renais Crônicas e Doenças Renais em Fase Final nos Estados Unidos, Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2010.
Além de rastrear o paciente quanto à adequação ao transplante, é vital prognosticar o risco de forma individual para que se possa tomar uma decisão sobre a doação ao vivo e a permanência na lista de espera de doadores falecidos. Em uma grande análise retrospectiva na base de dados do registro científico, foi observado que pacientes com diabetes, grupo sanguíneo O e B, alta atividade de renina plasmática (≥30 por cento), e raça afro-americana e – pacientes em diálise na lista de espera – tinham maior probabilidade de morrer enquanto estavam na lista de espera e, portanto, tinham maior probabilidade de se beneficiar do transplante de rim de doador vivo (7). Além disso, a variação considerável na mortalidade que existe em pacientes em diálise na lista de espera, dependendo da região da United Network Organ Sharing, também é crítica para a tomada de decisão sobre doação ao vivo versus permanência na lista de espera.
Como devemos gerenciar a imunossupressão em idosos?
A modificação da terapia imunossupressora é particularmente importante em pacientes idosos, porque o envelhecimento tem sido associado a um maior risco de complicações infecciosas e um menor risco de episódios agudos de rejeição. Em uma análise retrospectiva de 73.707 pacientes transplantados renais de 1988 a 1997, a incidência de morte por infecção foi seis vezes maior e a incidência de perda de enxerto foi 1,5 vezes menor em pacientes idosos (Figura 5) (13).
Figure 5.
Risco relativo de infecção e rejeição aguda em receptores de transplante de idosos
Reimpresso com permissão de Meier-Kriesche HU, et al. Aumento da vulnerabilidade imunossupressora em receptores de transplante renal de idosos. Transplante 2000; 69:885-889.
Num estudo de coorte retrospectivo realizado na Universidade de Maryland, pacientes idosos que receberam imunossupressão padrão (nível alvo tacrolimus 10-12 ng/mL; micofenolato mofetil 2 g/d) tiveram um risco três vezes maior de perda de aloenxertos e morte em comparação com pacientes idosos que receberam imunossupressão menos intensa (nível alvo tacrolimus 8-10 ng/mL; micofenolato mofetil 1 g/d). As taxas de rejeição aguda foram semelhantes nos 2 anos de seguimento (14). Vários fatores podem explicar esta diferença. Primeiro, a farmacocinética e farmacodinâmica dos imunossupressores muda com a idade, notadamente uma redução na atividade da família de isoenzimas citocromo IIIA que aumenta a biodisponibilidade dos inibidores de calcineurina. Em segundo lugar, a idade avançada leva a uma diminuição generalizada das respostas proliferativas das células T, prejudicando a síntese e expressão da IL-2 nas células T e aumentando a atividade da IL-6, o que diminui a imunogenicidade e pode ser uma explicação para menor incidência de episódios de rejeição de aloenxertos em idosos. Em terceiro lugar, apesar do menor risco de rejeição aguda, a fibrose crônica do aloenxerto é responsável pela maioria dos casos de perda de enxertos censurados por morte em idosos. Embora especulativo, acredita-se que os enxertos mais antigos resultam em uma redução dos processos reparadores relacionados à senescência, pioram as alterações crônicas, como fibrose e dano vascular após o transplante, e eventualmente promovem falha do aloenxerto.
Por isso é imperativo que a imunossupressão seja cuidadosamente selecionada em pacientes idosos, porque tanto a sobre- como a subimunossupressão são prejudiciais. Consequentemente, os antagonistas dos receptores de IL-2 são preferidos em relação aos agentes destruidores de linfócitos para a indução da imunossupressão em pacientes ≥60. Recomenda-se a diminuição dos níveis alvo de tacrolimus e micofenolato mofetil dose em idosos para equilibrar o risco de infecção e rejeição aguda (14). A retirada rápida de esteróides também é recomendada em idosos, particularmente em receptores de baixo risco. Como os inibidores de calcineurina agravam as alterações crônicas, visar níveis mais baixos de inibidores de calcineurina pode aumentar a sobrevida do aloenxerto em receptores idosos.
O transplante renal pode ser considerado a terapia de substituição renal de escolha no paciente idoso, desde que a seleção do paciente seja apropriada. Como o transplante está associado ao aumento da morbidade e mortalidade nos primeiros 2 anos, apenas pacientes com expectativa de vida ≥2 anos e bom estado funcional e cognitivo devem ser considerados para o transplante renal. A triagem extensa pré-transplante para doenças malignas, infecções e doenças vasculares é obrigatória, pois a morte com um aloenxerto funcional é responsável pela maioria dos casos de perda do aloenxerto no paciente idoso. Também é vital adaptar a imunossupressão em pacientes idosos para equilibrar cuidadosamente o risco de infecção e perda crônica do aloenxerto.
Notas
Viresh Mohanlal, MBBS, e Matthew R. Weir, MD, são afiliados à divisão de nefrologia, departamento de medicina, no University of Maryland Medical Center.
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