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From Bioethics Briefings

Clonagem

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Framing the Issue

Mais clonagem – o processo de fazer uma réplica genética exata de uma célula, de um tecido ou de um organismo – ocorre naturalmente. Quando o óvulo fertilizado se divide pela primeira vez, ocasionalmente cada célula filha passa a formar embriões separados. O resultado: gêmeos idênticos, cada um deles um clone do outro. Organismos que se reproduzem assexualmente, tais como pulgões, artémias, leveduras e bactérias, são clones. A horticultura usa o termo clone para uma forma de propagação que envolve o corte de uma planta em pedaços que são usados para cultivar centenas ou milhares de mudas idênticas.

Clonagem científica assume onde a natureza deixa as folhas. A clonagem genética, ou molecular, faz cópias de genes ou segmentos de DNA. Eles podem ser usados para criar colônias de bactérias ou vírus geneticamente modificados, que podem produzir medicamentos e vacinas. Os métodos de cultura laboratorial podem clonar uma única célula numa população de células, compreendendo um número ilimitado de descendência idêntica. Várias técnicas para fazer cópias de animais inteiros são chamadas clonagem reprodutiva. Finalmente, há a reprogramação, na qual os genes das células adultas são reintegrados a um estado embrionário. A esperança é que estas células possam ajudar os cientistas a compreender os mecanismos das doenças genéticas e criar terapias baseadas em células estaminais para doenças e lesões que são geneticamente combinadas com pacientes individuais. A partir desta escrita, tais terapias não existem.

As tecnologias de clonagem são ferramentas essenciais; sem elas a biologia moderna ainda seria o material da ficção científica. A clonagem tem levado a dezenas de medicamentos importantes e terapias recentemente desenvolvidas, tais como insulina humana, interferão para combater infecções virais e fatores de crescimento do sangue, como eritropoietina para gerar novos glóbulos vermelhos.

Os debates éticos em torno do pivô da clonagem sobre várias questões. Um método controverso de clonagem – a transferência nuclear de células somáticas (SCNT) – envolve a produção de um blastocisto de dois a quatro dias (um embrião pré-implantado), cujas células são então removidas para fazer uma linha de células estaminais embrionárias – um processo que destrói o embrião. Outra preocupação é sobre o que pode ser feito com estes embriões antes de se derivar uma linha de células estaminais. Como a técnica emprega alguns dos mesmos métodos de cultura utilizados pelas clínicas de fertilização in vitro, alguns temem que um embrião humano clonado possa ser transferido para uma mulher, podendo resultar em um bebê. E a experiência com a clonagem reprodutiva animal sugere problemas mais preocupantes do ponto de vista ético – a implantação destes clones resulta sempre na sua morte e muitas vezes causa morte materna ou morbidade. Com a clonagem que envolve embriões humanos, ainda outra preocupação é assegurar que o processo de obtenção de óvulos humanos para pesquisa envolve o consentimento informado adequado dos doadores.

Visão histórica e científica

Como o embrião controla o desenvolvimento por expressão gênica, o processo pelo qual os genes se ligam e desligam? Poderia uma célula desenvolvimentista mais antiga ou diferenciada ter os seus genes redefinidos para uma versão anterior de si mesma ao ser colocada num embrião?

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Os investigadores abordaram pela primeira vez estas questões nos anos 50 (ver caixa, “Clonagem e marcos de células estaminais: Uma linha do tempo”). Um núcleo de uma célula de óvulo de rã não fertilizada foi removido sugando-o para fora com uma agulha oca muito fina, chamada micropipette. Da mesma forma, um núcleo foi removido de uma célula dentro de um embrião de rã em desenvolvimento. Injectando-o no ovo vazio, começou o processo de embriogênese. Este processo raramente resultou em girinos, alguns dos quais se transformaram em sapos. Esta foi a primeira versão da transferência nuclear, a técnica de clonagem na qual um núcleo sem célula é inserido numa célula sem núcleo. A evidência do poder do ovo para reprogramar genes foi um resultado importante, e a pesquisa foi transferida para mamíferos.

Até o aparecimento da Dolly, uma ovelha clonada, a maioria dos clones animais resultava de núcleos retirados diretamente de embriões. Ian Wilmut, um pesquisador escocês, inseriu uma célula somática retirada do úbere de uma ovelha de seis anos de idade em um ovo de ovelha não fertilizado cujos cromossomos tinham sido removidos. Após o procedimento, as proteínas do citoplasma do ovo reprogramaram as instruções de desenvolvimento contidas no DNA. Os genes mudaram do seu “programa de células mamárias” totalmente diferenciado para um programa que produziu uma ovelha bebé. Este é um método enormemente ineficiente para produzir descendentes, presumivelmente porque não há tempo suficiente para o citoplasma do ovo reprogramar corretamente todos os genes da célula do úbere para um estado pluripotente. Mais de 99% desses clones morrem após a implantação. Além disso, os animais feitos desta forma não são verdadeiros clones genéticos. O ovo contém material genético fora dos cromossomos em organelas chamadas mitocôndrias. O organismo ou linha celular resultante é um clone a nível cromossômico, mas tem uma mistura de genes mitocondriais.

O mesmo método utilizado para produzir um animal clonado-SCNT – poderia teoricamente ser utilizado para fazer uma linha clonada de células humanas com uma correspondência quase genética com qualquer pessoa que precisasse delas. O núcleo de uma célula doadora seria inserido em um ovo retirado do seu núcleo. Então, assim como na clonagem animal, o ovo se dividiria, e um embrião poderia ser cultivado até o estágio de blastocisto e ter sua linha de células-tronco colhida.

Outra esperança é que as linhas celulares reprogramadas feitas pela SCNT poderiam ser ferramentas poderosas para o estudo da base genética do desenvolvimento humano e da doença, assim como para a descoberta de medicamentos. No cenário mais otimista, a clonagem poderia produzir um suprimento vitalício de células-tronco terapêuticas geneticamente compatíveis com um paciente e, portanto, com um risco mínimo de rejeição imunológica. Infelizmente, as inadequações mitocondriais geralmente levam à rejeição imunológica, embora a um ritmo mais lento do que quando os genes cromossômicos também são inigualáveis. Como em outras dimensões da pesquisa com células-tronco, a promessa de células-tronco terapêuticas tem se mostrado difícil de realizar devido a obstáculos morais e técnicos.

Essas dificuldades entraram em foco com o escândalo das células-tronco sul-coreanas. Uma equipa de investigação anunciou em 2004 e 2005 que, utilizando a transferência nuclear de células somáticas, tinham estabelecido as primeiras linhas de células estaminais embrionárias humanas específicas para cada paciente. Além disso, os pesquisadores afirmaram ter realizado a clonagem com eficiências surpreendentes, aliviando as preocupações de que centenas ou milhares de óvulos humanos seriam necessários. Mais tarde foi revelado que milhares de óvulos foram realmente utilizados, e alguns foram obtidos em circunstâncias questionáveis de mulheres que trabalhavam nos laboratórios. As linhas em si não foram feitas pela SCNT; elas foram derivadas de partenotes-ovos tratados de uma forma que os faz dividir sem serem fertilizados – ou possivelmente diretamente de embriões FIV.

Esta fraude alimentou os esforços para encontrar substitutos incontroversos para as células humanas clonadas. Primeiro, experiências nas quais células-tronco somáticas e embrionárias foram fundidas com sucesso reprogramaram os genes no núcleo da célula somática. Isto significa que os genes expressos em células embrionárias as mantêm pluripotentes, ou capazes de fazer qualquer célula ou tecido do corpo. Mais recentemente, os investigadores reprogramaram células cutâneas com subconjuntos destes genes embrionários, introduzindo-as com vectores do vírus da leucemia do rato. Estes experimentos fazem linhas celulares com qualidades embrionárias (ver capítulo 34, “Células-Tronco”). Estas linhas – chamadas células estaminais pluripotentes induzidas (iPS) – exprimem marcadores e genes indicativos de células estaminais embrionárias; elas também possuem a capacidade de rediferenciar-se em tipos de células adultas. Se se verificar que são equivalentes a células embrionárias, então poderiam – em princípio – substituir a transferência nuclear como meio de gerar linhas pluripotentes que combinam geneticamente com um paciente. Uma vez que tanto os cromossomas como as mitocôndrias provêm da célula induzida, as células iPS são mais compatíveis do que as células estaminais do SCNT. Embora vários laboratórios já tenham feito linhas iPS humanas, experiências com células iPS de rato mostram que os genes e os vectores que as transportam causam cancro. A eliminação destes oncogenes é um objetivo de muitos laboratórios de reprogramação.

Glossário de células-tronco

Blastocisto – Em humanos, um embrião de dois a quatro dias de idade, aproximadamente o diâmetro de um cabelo humano.

Embryo – Um estágio inicial do desenvolvimento humano. Textos médicos descrevem o desenvolvimento embrionário como um processo gradual, começando quando o blastocisto se liga ao útero e terminando oito semanas depois, quando os órgãos começam a se formar.

Diferenciação – O processo pelo qual as células-tronco fazem outros tipos de células e tecidos no corpo.

Célula estaminal – Uma célula que tem a capacidade de fazer novas cópias de si mesma e diferenciar-se.

Célula somática – Uma célula diferenciada do corpo, como uma célula cutânea ou intestinal.

Células estaminais pluripotentes induzidas (iPS) – Células estaminais derivadas de células somáticas após transferência de genes reprogramadores retirados de células estaminais embrionárias. As células exibem pluripotência, ou a capacidade de se copiarem e se transformarem em diferentes tipos de células.

Reprogramação – Os mecanismos moleculares e químicos em ação nos experimentos com células SCNT e iPS que redefinem genes em células diferenciadas (como as células cutâneas) para um estado embrionário.

Transferência nuclear de células somáticas (SCNT) – Também chamada transferência nuclear. Uma etapa técnica na qual um núcleo de célula somática (contendo o material genético) é removido e transferido para um ovo sem núcleo.

Clonagem terapêutica – Um termo popular para a aplicação antecipada de SCNT para fazer linhas de células-tronco embrionárias geneticamente combinadas para terapias.

Considerações Bioéticas

Transferência nuclear é uma perturbação grosseira de um processo biológico delicado e mal compreendido. A maioria dos animais clonados morre durante a gestação e, devido à placenta anormal ou fetos anormalmente grandes, pode matar a mãe substituta. Dos poucos clones reprodutivos que sobrevivem, muitos são insalubres, muito provavelmente devido a falhas de reprogramação. Anomalias esqueléticas e artrite são comuns, assim como órgãos malformados, distúrbios circulatórios, problemas respiratórios e disfunções do sistema imunológico. Os animais clonados frequentemente sofrem de um peso anormalmente alto ou baixo ao nascer. Apenas por estas razões, tentar clonar um ser humano seria claramente antiético. Como resultado, todos os principais órgãos éticos e científicos nacionais e internacionais condenam a clonagem humana.

No entanto, mesmo que a clonagem humana pudesse ser feita de forma tão segura como a FIV, as opiniões sobre se ela deveria ser permitida estão divididas. Será que negaríamos a um casal infértil a chance de ter um filho clonado? Existem outras razões pessoais e privadas para que os humanos clonem um ente querido perdido, e devemos negar-lhes essa possibilidade? Os críticos sustentam que a clonagem por pesquisa pode levar a um declive escorregadio – o processo de clonagem para fins de pesquisa pode, eventualmente, resultar em condescendê-lo para fins reprodutivos. A clonagem de bebês também cria vida sem reprodução sexual, o que alguns acreditam que mina uma dimensão vital da humanidade.

Esses argumentos são baseados em um mundo imaginário sem controles ou equilíbrios sociais invocados por um consenso moral contra a prática da clonagem humana – as mesmas pressões que condenam o tratamento antiético de sujeitos humanos na pesquisa clínica ou o pagamento de órgãos usados em procedimentos de transplante. Uma vez claro que uma linha de células estaminais poderia fazer todos os tecidos, certamente teríamos a responsabilidade moral de usar a linha de células para entender a doença. Estas células também poderiam eventualmente fornecer terapias e curas. As justificações morais baseiam-se no princípio positivo da beneficência: a pesquisa pode reduzir o sofrimento humano devido ao envelhecimento, lesões e doenças, especialmente para aqueles que podem ter uma janela muito curta de oportunidade de tratamento.

Restrições de recursos juntam-se às restrições de financiamento como grandes obstáculos à produção de linhas de células estaminais humanas através da reprogramação nuclear de células somáticas. A tecnologia atual requer o uso de milhares de excedentes ou doação de ovos humanos. O procedimento de recuperação de óvulos é invasivo e não isento de riscos para as mulheres, levantando preocupações sobre a obtenção de consentimento informado adequado. Se as mulheres devem ser pagas pela remoção de seus óvulos é debatido calorosamente entre os estudiosos da ética e da política; diretrizes nacionais e estaduais proíbem o pagamento de óvulos às mulheres além das despesas razoáveis relacionadas com o procedimento clínico. Outros apontam inconsistências na política social que permitem às mulheres vender seus óvulos para fins reprodutivos. Entretanto, pesquisas que utilizam óvulos humanos e primatas podem melhorar drasticamente a eficiência da reprogramação e, ao contrário da criação de células iPS, a transferência nuclear não envolve a introdução de genes cancerígenos.

Dúvidas jurídicas e políticas

Os Estados Unidos são a única nação que conduz pesquisas com células-tronco embrionárias humanas que não tem uma lei federal que proíba a clonagem reprodutiva humana. Este facto incongruente resulta de disputas legislativas no Congresso desde 2001. Os opositores da pesquisa com células-tronco embrionárias humanas introduziram medidas que criminalizariam tanto a clonagem reprodutiva humana quanto a produção de tais linhas por transferência nuclear. As questões estritamente ligadas impediram uma regra majoritária contra a clonagem reprodutiva que teria sido facilmente realizada em outros países. O vazio na política federal levou a uma confusão de leis estatais, algumas permissivas e outras restritivas. Leva também a dilemas fronteiriços (ao restringir o movimento de ovos e linhas clonadas de estados permissivos para estados restritivos e vice-versa) e, no Dakota do Sul e Michigan, à ameaça de prisão e outras sanções para os investigadores. O ambiente regulatório é incerto na maioria dos estados que ou são silenciosos quanto à clonagem ou têm leis que consideram a doação de embriões FIV separadamente dos embriões feitos para fins de pesquisa, incluindo embriões feitos por transferência nuclear.

O que se perde na discussão sobre as restrições ao financiamento de células-tronco embrionárias humanas é uma proibição federal de longa data sobre o financiamento da pesquisa com embriões em geral, uma ação legislativa que varreu questões essenciais sobre infertilidade, medicina reprodutiva e diagnóstico pré-natal para além do alcance de muitos clínicos e cientistas americanos. Assim como as controvérsias políticas em torno do aborto e das tecnologias reprodutivas assistidas são usadas como substitutos para restrições à pesquisa com células-tronco embrionárias, as linhas feitas pela transferência nuclear estão presumivelmente vinculadas às mesmas proibições que os embriões congelados, apesar de comitês de ética nacionais e grupos consultivos como a Academia Nacional de Ciências recomendarem que a pesquisa prossiga.

O que está à frente?

O futuro da pesquisa sobre clonagem enfrenta pelo menos quatro grandes questões científicas e políticas.

• Quais são as diferenças genéticas entre linhas de células embrionárias padrão, linhas de células clonadas e linhas de células reprogramadas diretamente? A compreensão dessas diferenças nos ajudará a entender a causa e a progressão de doenças, distúrbios de desenvolvimento e falhas reprodutivas.
• Linhas de células-tronco pluripotentes induzidas por vontade própria livres de risco de câncer eclipsam a transferência nuclear como um método para gerar linhas específicas de doenças (e eventualmente específicas do paciente)?
• A mudança política em Washington levantará restrições de financiamento para a pesquisa com células-tronco embrionárias e clonagem, e terá impacto nas restrições de longa data à pesquisa com embriões?
• Tecnologias são disseminadas por uma paisagem plana causada pela globalização. As diferenças na legislação, políticas e estruturas éticas normativas causam gradientes no acesso a materiais de pesquisa, descobertas e tratamentos. No futuro, onde estarão os Estados Unidos entre as nações que procuram realizar a pesquisa completa e o potencial terapêutico da clonagem?

Christopher Thomas Scott é pesquisador sênior do Centro de Ética Biomédica da Universidade de Stanford e Irving L. Weissman, MD, é professor da Universidade de Stanford.

Christopher Thomas Scott e Irving L. Weissman, “Cloning”, em From Birth to Death and Bench to Clinic: The Hastings Center Bioethics Briefing Book for Journalists, Policymakers, and Campaigns, ed. Mary Crowley (Garrison, NY: The Hastings Center, 2008), 25-30.

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