Abstract e Introdução
Abstract
Objetivo: Avaliar a segurança a longo prazo do rituximab em nossa coorte de 173 pacientes com artrite reumatóide tratados com rituximab e acompanhados por mais de 1 ano.
Materiais &Métodos: Estudo retrospectivo de eventos adversos, incluindo reações de infusão, neutropenia, hipogamaglobulinemia, infecções, malignidades e desenvolvimento de condições auto-imunes.
Resultados: A análise de segurança é baseada em 768,4 anos de observação de pacientes. Quatro pacientes tiveram um episódio de neutropenia precoce; nove pacientes tiveram neutropenia tardia, embora apenas dois tenham sido graves; 27% dos pacientes da coorte tiveram infecções respiratórias; 25% tiveram baixas determinações de IgM; e 24% tiveram baixas determinações de IgG.
Conclusão: O acompanhamento a longo prazo de pacientes com artrite reumatóide em terapia com rituximab mostrou perfis de eficácia e segurança semelhantes aos dos ensaios clínicos. A incidência de hipogamaglobulinemia aumentou após múltiplos ciclos e pode contribuir para infecções repetidas e ser um fator limitante para futuros ciclos de tratamento, embora a maioria dos pacientes tenha permanecido estável apesar dos baixos níveis de imunoglobulina.
Introdução
Artrose Reumatóide (AR) é uma doença sistêmica auto-imune com envolvimento articular e extra-articular. O papel das células B na patogénese da doença, em particular os possíveis papéis como células que apresentam antigénios e como precursores das células produtoras de auto-anticorpos (plasmócitos), recuperou importância nos últimos anos, após o sucesso da terapia de esgotamento das células B.
Rituximab (RTX) é um anticorpo monoclonal quimérico anti-CD20, que foi licenciado para o linfoma não-Hodgkin de células B CD20+ em 1997. Foi usado pela primeira vez para AR num estudo aberto de cinco pacientes a partir de 1998. O primeiro estudo randomizado, duplo-cego e controlado, confirmando sua eficácia e segurança, foi publicado em 2004. Os ensaios clínicos posteriores (REFLEX e DANCER) foram publicados em 2006, ambos confirmando os perfis de eficácia e segurança mostrados anteriormente.
O antígeno CD20 é expresso por todas as células da linhagem de células B, excepto os precursores anteriores (células estaminais e pro-B) e os plasmócitos terminalmente diferenciados. Pensa-se que o RTX deplete as células B principalmente por citotoxicidade anti-células dependentes do corpo e do complemento. A ligação directa também resulta em apoptose in vitro, mas não se sabe a importância da apoptose in vivo, particularmente no esgotamento das células B normais. Uma dose padrão de RTX leva a uma grande depleção das células B. No entanto, o grau de depleção no sangue periférico e na sinovium varia entre os indivíduos e é provável que isto também seja verdade para a depleção em outros tecidos. RTX tem uma meia-vida prolongada, e em muitos pacientes RTX livre ainda pode ser detectada no soro 3 meses após um curso de tratamento. A repopulação do sangue periférico geralmente começa 6-9 meses após o tratamento, mas a velocidade de recuperação do número de células B varia entre os pacientes. Em alguns pacientes, os números normais podem ser vistos no momento em que o repovoamento é detectado pela primeira vez, enquanto em outros os números de células B podem permanecer abaixo da faixa normal por vários meses ou mesmo anos. O repovoamento após o esgotamento com RTX recapitula a ontogenia das células B até certo ponto, semelhante ao que é observado após o transplante de medula óssea. O repovoamento é inicialmente feito principalmente com células B ingénuas, muitas com um fenótipo imaturo, e a recuperação dos subconjuntos de memória fica para trás. O tempo de repovoamento após o tratamento provavelmente depende da liberação do medicamento e da capacidade de regeneração da medula óssea individual. Embora os níveis de imunoglobulina geralmente permaneçam dentro da faixa normal após um tratamento com RTX, cursos repetidos de tratamento (conforme necessário para o controle sustentado da doença) podem resultar em hipogamaglobulinemia. Isto envolve, na maioria das vezes, IgM e, com menos frequência, IgG. A IgA não é normalmente afectada.
Relatos publicados de ensaios clínicos aleatórios geralmente incluem resultados de segurança apenas nos primeiros 6-12 meses após o início do tratamento. Embora um ciclo de tratamento com RTX possa levar a um controlo sustentado dos sintomas de AR durante vários meses ou mesmo alguns anos, os sintomas acabam por se repetir e há necessidade de repetir ou alterar o tratamento. A busca do controle ótimo da atividade da doença levou ao uso de cursos repetidos de RTX em diferentes cronogramas que incluem o tratamento, com retratamento em intervalos de 6 meses se a doença ainda estiver ativa ou nos primeiros sinais de recidiva ou piora da atividade da doença. RTX não é um tratamento anti-citocina como a maioria dos outros produtos biológicos utilizados no tratamento da AR, e há evidências de que pode ter efeitos prolongados no sistema imunológico. Portanto, há necessidade de acompanhamento prolongado de pacientes de AR tratados com cursos repetidos de RTX e também de pacientes de AR que interromperam RTX e foram trocados por outros tratamentos para continuar a avaliar seu perfil de segurança a longo prazo.
Earlier results from the University College London (London, UK) cohort observational study of RA patients treated with RTX were published in 2007. Isto sugeriu que os eventos graves não aumentaram com o tempo. As últimas informações de ensaios clínicos internacionais randomizados e as suas fases de extensão de marca aberta recolhem dados sobre a experiência a longo prazo, concluindo que a terapia permanece bem tolerada e que os eventos adversos graves permanecem estáveis ao longo do tempo e cursos repetidos de tratamento. No entanto, são necessários mais dados de experiência real (baseados em registros e estudos observacionais de coorte) para fornecer mais dados a longo prazo, em particular do seu uso em pacientes com comorbidades ou características da doença que levariam à sua exclusão de ensaios clínicos internacionais aleatórios. No artigo seguinte, o objetivo é relatar nossa experiência de longo prazo com RTX, incluindo dados de acompanhamento por mais de 10 anos e uma revisão da literatura disponível sobre a segurança de longo prazo de RTX no tratamento de AR.