Receptor de insulina

O receptor celular para insulina ajuda a controlar a utilização da glicose pelas células

Receptor de insulina, com a porção extracelular em cima, a porção intracelular em baixo e a membrana celular mostrada esquematicamente em cinza.

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Células em todo o corpo são alimentadas em grande parte pela glicose que é fornecida através da corrente sanguínea. Um sistema de sinalização complexo é utilizado para controlar o processo, garantindo que a glicose é entregue quando necessário e armazenada quando há um excedente. Dois hormônios, insulina e glucagon, estão no centro deste sistema de sinalização. Quando os níveis de glicose no sangue caem, as células alfa no pâncreas liberam glucagon, que então estimula as células hepáticas a liberar glicose na circulação. Quando os níveis de glicose no sangue aumentam, por outro lado, as células beta no pâncreas liberam insulina, que promove a absorção de glicose para o metabolismo e armazenamento. Ambos os hormônios são pequenas proteínas que são reconhecidas pelos receptores na superfície das células.

Transdução do sinal

O receptor da insulina é uma proteína grande que se liga à insulina e passa sua mensagem para a célula. Ele tem várias partes funcionais. Duas cópias das cadeias proteicas se unem no exterior da célula para formar o local receptor que se liga à insulina. Isto é ligado através da membrana a duas quinases de tirosina, mostradas aqui no fundo. Quando a insulina não está presente, elas são mantidas em uma posição de restrição, mas quando a insulina se liga, essas restrições são liberadas. Elas primeiro fosforilam e ativam uma à outra e depois fosforilam outras proteínas na rede de sinalização dentro da célula. Como todo o receptor é tão flexível, os pesquisadores determinaram sua estrutura em várias partes: a porção ligadora de insulina é mostrada aqui a partir da entrada 3loh do PDB, o segmento transmembrana a partir de 2mfr , e a tirosina quinase a partir de 1irk .

Quando as coisas correm mal

Problemas com sinalização de insulina podem prejudicar o manejo adequado dos níveis de glicose no sangue, levando à doença generalizada da diabetes mellite. Há duas formas comuns de isso acontecer. A diabetes tipo I é causada por problemas com insulina: em alguns casos, as células pancreáticas que produzem insulina são destruídas pela auto-imunidade, e em outros casos a insulina é mutante e inativa. Isto ocorre frequentemente no início da vida e requer tratamento com insulina para substituir a insulina em falta. O diabetes tipo II, por outro lado, ocorre mais tarde na vida e é causado por uma resistência adquirida à ação da insulina em seu receptor. Os detalhes são complexos e envolvem a fosforilação do receptor e seus substratos, modificando sua ação na sinalização da insulina. A condição é tratada com cuidadosa atenção à dieta, estilo de vida e medicação.

Aglutinação à insulina

Porção extracelular do receptor de insulina (azul) ligado à insulina (vermelho).

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Quando a insulina se liga ao receptor, pensa-se que causa uma mudança de forma que se propaga no interior da célula, activando as tirosinasinases. Os detalhes ainda são um mistério e uma área de pesquisa ativa. Uma estrutura recente de insulina ligada a uma porção do receptor (insulina mostrada aqui em vermelho da entrada PDB 3w14 ) coloca outra peça no puzzle. Surpreendentemente, a insulina liga-se à borda externa do receptor, e tipicamente liga-se apenas a um lado do receptor simétrico.

Explorando a Estrutura

• Imagem
• JSmol 1

A porção tirosina cinase do receptor é em si uma proteína dinâmica com muitas partes móveis. O local activo liga-se ao ATP e utiliza-o para fosforilizar os seus alvos. No estado inativo (mostrado à esquerda, entrada PDB 1irk ), um laço móvel (em turquesa brilhante) liga-se ao site ativo, bloqueando sua ação. Quando o receptor é ativado, várias tirosinas (verdes) neste laço são fosforiladas, fazendo com que ele balance para fora do local ativo, permitindo que o ATP (magenta) entre (mostrado à direita, entrada do PDB 1ir3 ). Outras proteínas sinalizadoras (um pequeno peptídeo de uma é mostrado em rosa), depois ligam-se e são fosforiladas nos seus aminoácidos de tirosina. Para explorar estas duas estruturas com mais detalhes, clique na imagem para um JSmol interativo.

Topics for Further Discussion

1. Pode usar a Vista da Característica Proteína para o receptor de insulina na RCSB PDB para determinar que porção do receptor está incluída em cada entrada da PDB.
2. Several das estruturas da porção da molécula que liga a insulina, incluindo a entrada 3loh, foram determinadas ligando anticorpos ao receptor e cristalizando o complexo. Ao visualizar essas estruturas, não deixe de ignorar os anticorpos, pois eles não estão envolvidos com a função biológica da molécula.
3. Há muitos excelentes recursos on-line para aprender sobre diabetes, como a página da Organização Mundial de Saúde e Diapedia.

Recursos PDB-101 relacionados

• Mais sobre o Receptor de Insulina
• Navegar na Sinalização Celular
• Navegar na Diabetes

1. 2mfr: Q. Li, Y. L. Wong & C. Kang (2014) Estrutura da solução do domínio transmembrana do receptor de insulina em micelas de detergente. Biochimica et Biophysica Acta 1838, 1313-1321.
2. S. R. Hubbard (2013) O receptor de insulina: tanto um prototípico como um receptor atípico de tirosina quinase. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5:a008946, 1-12.
3. 3w14: J. G. Menting, J. Whittaker, M. B. Margetts, L. J. Whittaker, G. K. W. Kong, B. J. Smith, C. J. Watson, L. Zakova, E. Kletvikova, J. Jiracek, S. J. Chan, D. F. Steiner, G. G. Dodson, A. M. Brzozowski, M. A. Weiss, C. W. Ward & M. C. Lawrence (2013) How insulin engages its primary binding site on the insulin receptor. Natureza 493, 241-245.
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6. C. W. Ward & M. C. Lawrence (2011) Pontos de referência na pesquisa da insulina. Fronteiras em Endocrinologia 2:76, 1-11.
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Fevereiro 2015, David Goodsell

doi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2015_2

Sobre a Molécula do Mês

A Molécula do Mês RCSB PDB por David S. Goodsell (The Scripps Research Institute e o RCSB PDB) apresenta curtos relatos sobre moléculas selecionadas do Banco de Dados de Proteínas. Cada parcela inclui uma introdução à estrutura e função da molécula, uma discussão da relevância da molécula para a saúde e bem-estar humano, e sugestões de como os visitantes podem ver essas estruturas e acessar mais detalhes. Mais