Geral (incluindo evidência de eficácia)
O tratamento eficaz da doença arterial coronária requer uma variedade de objetivos distintos: controlar a angina sintomática, diminuir os eventos adversos associados à isquemia e fornecer proteção vascular contra o processo aterosclerótico. Embora existam várias opções de tratamento para o controle da angina sintomática, incluindo terapia médica com betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos e revascularização coronária, há um número significativo de pacientes que podem se beneficiar de um mecanismo terapêutico de ação diferente daqueles associados à terapia antianginal tradicional.
Ranolazina e ivabradina são medicamentos antianginais mais recentes, não tradicionais, usados para o tratamento da angina sintomática no cenário da doença cardíaca isquêmica crônica e estável. A Ranolazina é aprovada nos EUA e Europa para tratamento tanto como terapia de primeira linha como como terapia adicional, além da terapia médica padrão. A ivabradina é aprovada para uso na Europa mas não nos EUA neste momento.
Ranolazina
Ranolazina é um inibidor selectivo de corrente de sódio tardio. Ao bloquear a corrente de sódio tardia durante a isquemia, o medicamento inibe a sobrecarga de cálcio subsequente dentro do miócito, que é normalmente uma marca registrada de uma célula isquêmica. Nas células isquémicas não tratadas, a sobrecarga de cálcio leva à activação diastólica de proteínas contráteis e subsequente contracção tónica e aumento do consumo de energia num miócito já esgotado em energia. Assim, a ranolazina diminui a tensão diastólica.
Ranolazina tem sido estudada em vários ambientes em pacientes com angina crónica e estável. A monoterapia com Ranolazina foi comparada a um placebo na Avaliação Monoterápica da Ranolazina no ensaio de Angina Estável (MARISA) e aumentou a duração total do exercício, aumentou o tempo para o início da angina durante o exercício e aumentou o tempo de exercício para o início do 1.0 mm de depressão do segmento ST comparado com um placebo.
No ensaio de Avaliação Combinada de Ranolazina no Estável (CARISA), a ranolazina foi utilizada como parte de um regime multi-drogas para controlar a angina e melhorar a capacidade de exercício em pacientes com doença estável. Os pacientes foram tratados com ranolazina ou placebo, além de atenololol ou um bloqueador dos canais de cálcio, e a ranolazina foi associada ao aumento do tempo de exercício e a períodos mais longos de exercício até o início dos sintomas.
Estas alterações foram independentes do produto de taxa de pressão, consistente com a droga ter um mecanismo de ação diferente em relação aos agentes anteriores. Na Avaliação da Ranolazina no estudo Chronic Angina (ERICA), os pacientes foram tratados com ranolazina ou placebo sobre um fundo de tratamento com amlodipina (com ou sem nitratos de longa ação). Aqueles tratados com ranolazina tiveram significativamente menos episódios anginosos a cada semana do que aqueles tratados com placebo.
Ranolazina também foi estudada no cenário da síndrome coronariana aguda do infarto do miocárdio do segmento não-TT no ensaio MERLIN-TIMI 36, no qual os pacientes foram randomizados para ranolazina ou placebo para prevenção secundária de eventos isquêmicos. A análise primária do estudo não mostrou benefício significativo da ranolazina na prevenção de um composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou isquemia recorrente, mas a ranolazina exerceu um efeito significativamente benéfico na redução de eventos isquêmicos recorrentes.
Ivabradina
Ivabradina é um novo medicamento antianginal também para o tratamento de pacientes com doença arterial coronária estável. É um inibidor I
f (“corrente engraçada”) e atua reduzindo a freqüência cardíaca em um mecanismo distinto dos beta-bloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio.
Em pacientes com angina estável, a ivabradina tem sido comparada ao atenolol como monoterapia antianginal no Estudo Internacional sobre o Tratamento da Angina com Ivabradine Versus Atenolol (INICIATIVA). Neste estudo, a ivabradina foi considerada como não-inferior ao atenolol no que diz respeito à duração do exercício, tempo para limitar a angina e tempo para o início da angina.
Na Eficácia e Segurança da Ivabradina no topo do Atenolol no ensaio Stable Angina Pectoris (ASSOCIATE), a terapia combinada com ivabradina ou um placebo adicionado ao atenololol na dose fixa de 50 mg diários foi associada com melhora significativa no tempo de exercício, tempo para angina e limiar isquêmico em relação ao atenololol sozinho. Não está claro se um aumento na dose de atenolol teria melhorado de forma semelhante o desempenho do exercício como foi observado pela adição de ivabradina ao regime.
A avaliação da morbimortalidade da ivabradina inibidora do If em pacientes com doença coronariana e disfunção ventricular esquerda (BEAUTIFUL) demonstrou que a ivabradina em pacientes com doença coronariana estável, disfunção ventricular esquerda (EF <40%), e uma freqüência cardíaca maior que 70 bpm, não estava associado a uma diminuição do desfecho primário do estudo, um composto de morte cardiovascular, internação por infarto agudo do miocárdio, ou recém-estabelecido ou piora da insuficiência cardíaca em relação a um placebo, mas estava associado a diminuição do infarto do miocárdio e eventos de revascularização coronariana.
Diferenças entre fármacos dentro da classe
Os agentes antianginais tradicionais são eficazes ao otimizar o equilíbrio entre a oferta e a demanda de oxigênio miocárdico. Como a extração miocárdica de oxigênio é máxima em repouso, o único mecanismo para melhorar o equilíbrio da oferta e demanda de oxigênio tem sido a redução dos determinantes da demanda miocárdica de oxigênio.
Isso pode ser alcançado por vários mecanismos, incluindo a redução da freqüência cardíaca, diminuição da pós-carga ou pressão arterial, diminuição da contratilidade miocárdica, ou diminuição da pré-carga. Beta-bloqueadores diminuem a freqüência cardíaca, diminuem a contratilidade e têm alguma eficácia na redução da pressão arterial.
Nitratos diminuem a pré-carga e aumentam a vasodilatação arterial coronariana, mas não têm efeito sobre a freqüência cardíaca ou contratilidade miocárdica. Os bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridina diminuem a pressão arterial e aumentam a vasodilatação arterial coronariana, mas podem aumentar a contratilidade e a freqüência cardíaca devido à ativação dos reflexos simpáticos. Os bloqueadores dos canais de cálcio não-dihidropiridina diminuem a freqüência cardíaca e pressão arterial, e aumentam a vasodilatação arterial coronariana, e, em menor grau, diminuem a contratilidade miocárdica.
Ranolazina parece funcionar melhorando o fluxo sanguíneo regional em áreas de isquemia miocárdica, um mecanismo de ação diferente dos tradicionais antianginosos, e exerce pouco efeito sobre a freqüência cardíaca e pressão arterial.
Ivabradina actua diminuindo a frequência cardíaca através da sua acção no Se e não tem qualquer efeito na pressão arterial ou contractilidade.
Administração
Ranolazina está disponível como um comprimido oral de libertação prolongada. A meia-vida do comprimido é de aproximadamente 7 horas. O medicamento é normalmente iniciado com uma dose de 500 mg duas vezes ao dia e pode ser titulado a 1.000 mg duas vezes ao dia.
Ivabradina é administrada oralmente a 5 ou 7,5 mg duas vezes ao dia, dependendo da redução da frequência cardíaca.
Acção farmacológica
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Ranolazina funciona por um mecanismo diferente dos antiangirais tradicionais. Ao invés de agir sobre o equilíbrio oferta-demanda de oxigênio, o mecanismo de ação dos beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e nitratos, a ranolazina é um inibidor seletivo da corrente de sódio tardia.
Bloqueando a corrente de sódio tardia durante a isquemia, o medicamento inibe a sobrecarga de cálcio dentro do miócito que normalmente é uma marca registrada de uma célula isquêmica. Nas células isquémicas não tratadas, a sobrecarga de cálcio leva à activação diastólica de proteínas contráteis e subsequente contracção tónica e aumento do consumo de energia num miócito já com falta de energia. Assim, a ranolazina diminui a tensão diastólica durante a isquemia.
Ivabradina actua sobre o If (ou a chamada “corrente engraçada”), que é altamente expressa no tecido do nó sinoatrial. Se é uma corrente interna mista Na+-K+ ativada pela hiperpolarização e modulada pelo sistema nervoso autônomo. Ela regula a atividade do marcapasso no nó sinoatrial. A ivabradina inibe Se de forma dose-dependente, causando assim maiores reduções da frequência cardíaca em doses maiores.
Indicações e contra-indicações
Ranolazina foi aprovada pela U.S. Food and Drug Administration em 2006 para o tratamento da angina crônica estável. É aprovada para uso como terapia primária ou como terapia combinada em adição aos agentes tradicionais, como beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e/ou nitratos.
Dada a falta de um claro benefício de mortalidade no estudo MERLIN-TIMI 36, a ranolazina não deve ser usada como tratamento de rotina de pacientes após infarto do miocárdio do segmento não-TT. Como a ranolazina não tem efeito importante na frequência cardíaca ou pressão arterial, ela pode ser usada com segurança em cenários clínicos onde a baixa frequência cardíaca ou pressão arterial limita o uso de outros agentes antianginosos.
Ranolazina está contra-indicada em pacientes com cirrose e em pacientes que estão tomando inibidores fortes (cetoconazol, claritromicina, etc.).) ou indutores (rifampicina, fenitoína, etc.) de CYP3A.
Ivabradina está indicada para o tratamento de angina crônica estável para pacientes em ritmo sinusal que não podem tomar beta-bloqueadores ou para pacientes com angina crônica estável que têm controle inadequado da freqüência cardíaca (>60 batimentos/min) enquanto em beta-bloqueadores. A Ivabradine foi aprovada para uso na Europa em 2005, mas não foi aprovada nos Estados Unidos. A ivabradina também tem sido usada eficazmente para o tratamento off-label da taquicardia sinusal inadequada.
Ivabradina está contra-indicada em pacientes com síndrome do seio doente e em pacientes que tomam inibidores de CYP3A4.
Efeitos indesejáveis
Ranolazina é geralmente bem tolerada. Os efeitos adversos mais comuns incluem tonturas, dor de cabeça, constipação e náuseas. A Ranolazina provoca um prolongamento muito pequeno da dose relacionada com o intervalo QTc. No maior estudo clínico de ranolazina, MERLIN-TIMI 36, não houve um risco aumentado de proarritmia ou morte súbita apesar de um pequeno prolongamento do intervalo QTc.
Ivabradina está associada com bradicardia ou bloqueio cardíaco significativo um pouco mais comum do que com beta-bloqueadores. Aproximadamente 15% dos pacientes também experimentam “fenômenos luminosos” ou “fosfenos” descritos pelos pacientes na maioria das vezes como sensações de aumento de brilho em campos visuais totalmente mantidos. Estas sensações são mediadas pelo bloqueio da corrente Ih na retina, que é semelhante ao If no coração. Estas sensações são muitas vezes suaves e são totalmente reversíveis. Apenas uma pequena proporção de pacientes requer a descontinuação de medicamentos.
Alternativos
Existem outros medicamentos anti-anginais que têm sido usados para o tratamento de sintomas refratários em pacientes que não são candidatos adequados para revascularização ou titulação adicional de terapia médica.
Trimetazidina, um inibidor de oxidação de ácidos graxos, aumenta a eficiência metabólica cardíaca, deslocando o metabolismo cardíaco para o aumento do uso de glicose, que é mais eficiente em termos de oxigênio. A trimetazidina foi estudada no estudo TRIMPOL II, que avaliou a trimetazidina em comparação com placebo em 426 pacientes com angina estável em terapia com metoprolol de fundo.
Em 12 semanas, o tratamento com trimetazidina resultou em melhorias na carga total de trabalho, no número de episódios de angina por semana e no tempo de depressão do segmento ST durante o exercício. A trimetazidina não foi estudada em grandes ensaios clínicos de Fase III. O medicamento está disponível na Europa para angina refratária persistindo após terapias de primeira linha. Não está disponível nos Estados Unidos.
Nicorandil é um activador do canal de potássio disponível na Europa que é um dilatador arterial e venoso que tem demonstrado melhorar o fluxo sanguíneo coronário. Também é pensado para imitar o pré-condicionamento isquêmico. Nicorandil foi avaliado no estudo IONA de 5.126 pacientes com angina crônica.
Além da terapia de fundo de beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da ECA, foi demonstrado que a adição de nicorandil reduz significativamente o desfecho composto de morte coronariana, infarto do miocárdio não fatal, ou hospitalização não planejada em 17% em comparação com placebo. Há pouco conhecimento em termos da utilidade do nicorandil no tratamento dos sintomas de angina crônica estável. O nicorandil não está disponível nos Estados Unidos.
Fasudil é um inibidor da rho-quinase e vasodilatador que tem sido usado clinicamente em outros ambientes que não o tratamento de angina (vasoespasmo cerebral, declínio cognitivo, e hipertensão pulmonar). Foi estudado em um pequeno estudo controlado por placebo com menos de 100 pacientes e mostrou melhorar o tempo para a depressão do segmento ST em comparação com o placebo. Contudo, teve pouco efeito no tempo para angina ou na frequência da angina. Fasudil não está disponível para uso clínico generalizado.
Qual é a Evidência/Referências
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Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. “Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial”. JAMA. vol. 297. 2007. pp. 1775-1783. (O MERLIN-TIMI 36 é o maior ensaio randomizado para avaliar a ranolazina. Ele estudou pacientes após infarto do miocárdio do segmento não-TT e não encontrou benefício geral no seu desfecho primário.)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. “Eficácia da ivabradina, um novo inibidor seletivo do If, comparado ao atenololol em pacientes com angina crônica estável”. Eur Heart J. vol. 26. 2005. pp. 2529-2536.
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. “Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy”: um ensaio aleatório de 4 meses, controlado por placebo”. Eur Heart J. vol. 30. 2009. pp. 540-548. (Os ensaios INICIATIVOS e ASSOCIADOS são os dois estudos randomizados que formam a base clínica para o uso de ivabradina em angina crónica e estável.)
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. “Ivabradina para pacientes com doença arterial coronária estável e disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (BEAUTIFUL): um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado”. Lancet. vol. 372. 2008. pp. 807-816. (O estudo BEAUTIFUL avaliou a ivabradina por suas propriedades antiisquêmicas potenciais e não demonstrou benefício na prevenção de um composto de morte cardiovascular, hospitalização por infarto agudo do miocárdio, ou recém-iniciado ou agravamento da insuficiência cardíaca.)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W. “Tratamento combinado em angina de esforço estável usando trimetazidina e metoprolol: resultados de um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico (TRIMPOL II)”. Eur Heart J. vol. 22. 2001. pp. 2267-2274. (O estudo Trimpol II é o melhor dado clínico que suporta o uso de trimetazidina em angina estável.)
“Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial”. Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1269-1275. (O IONA foi um grande estudo randomizado e fornece a melhor evidência apoiando o nicorandil para o tratamento de angina estável.)
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. “Eficácia e segurança do fasudil em pacientes com angina estável: um ensaio de fase 2 duplo-cego, controlado por placebo”. J Am Coll Cardiol. vol. 46. 2005. pp. 1803-1811. (Este ensaio clínico fase 2 fornece as melhores evidências clínicas que apoiam o uso do fasudil no tratamento da angina estável.)