Progresso terapêutico atual dos inibidores CDK4/6 no câncer de mama

Introdução

Câncer de mama (BC) é um problema de saúde mundial para mulheres com quase 2,1 milhões de novos casos diagnosticados e uma estimativa de 0,6 milhões de mortes a cada ano.1 Embora a sobrevida global de 5 anos tenha atingido 90%, a taxa de sobrevida de 5 anos foi de apenas 25% em BC metastática ou avançada (hemograma/ hemograma).2 De todos os casos de BC, ~ 70% das mulheres foram diagnosticadas como receptoras hormonais positivas (FC+), receptoras de fator de crescimento epidérmico humano dois-negativos (HER2-) BC.3 Regimes terapêuticos inovadores recentes revelaram que a terapia endócrina (ET) mais a terapia direcionada, como a everolimus, melhorou o prognóstico de ER+/HER2- hemograma/ hemograma.4 Além disso, a combinação de ET e inibidores da quinase dependente de ciclina (CDK) 4/6 também mostrou benefício clínico significativo.5

Mecanismo de ação dos inibidores CDK4/6

Divisão celular é um processo celular comum sob controle rigoroso em células normais em caso de proliferação inesperada, que geralmente é a causa do câncer. Há muitos caminhos envolvidos na regulação do ciclo celular e a família CDK é uma das mais importantes famílias proteicas na regulação da divisão celular (Figura 1).6 Na fase G1 do ciclo celular, o CDK4/6 interage com a ciclina D para formar o complexo ciclina D-CDK4/6, que fosforilatos retinoblastoma (Rb).7,8 O Rb desativado é fortemente ligado ao E2F, o fator de transcrição, e a fosforilação do Rb libera E2F do complexo Rb-E2F, seguido pela indução da upregulação dos genes-alvo de E2F e pelo início da síntese de DNA, resultando na entrada do ciclo celular na fase S.8-10 Existem vários reguladores instintivos negativos da via de sinalização da ciclina D-CDK4/6-Rb, que impedem a proliferação não controlada das células, como a família de proteínas INK4 (p16, p15, p18 e p19), proteínas inibitórias da ciclina (CIPs) e proteínas inibitórias da cinase (KIPs, p21 e p27).11-13

Figure 1 Mechanism of CDK4/6 inhibitors and possible combined therapy with CDK4/6 inhibitors. Ativação de vias de sinalização a montante, como MAPK, PI3K e ER, promove a formação do complexo de ciclina D-CDK4/6, que fosforila a proteína Rb. Com a fosforilação de Rb, o E2F é dissociado do complexo Rb-E2F.84 Como fator de transcrição, o E2F liberado inicia a síntese de DNA, resultando no progresso do ciclo celular para a fase S a partir da fase G1. Os inibidores CDK4/6 (palbociclib, ribociclib e abemaciclib) impedem a ativação do CDK4/6 para causar a parada do ciclo celular na fase G1. As estratégias terapêuticas combinadas concentram-se principalmente no bloqueio da sinalização a montante da ciclina D-CDK4/6, incluindo bloqueio de ER por IAs, fulvestrant e tamoxifen, bloqueio de MAPK por inibidores BRAF89 (vemurafenibe e dabrafenibe) e inibidores MEK (cobimetinib e trametinibe),90 e bloqueio da via PI3K por alpelisib91 e everolimus.92A abreviações: CDK, quinase dependente da ciclina; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno; PI3K, fosfoinosite 3-quinase; ER, receptor de estrogênio; IA, inibidor da aromatase.

No câncer de mama e outras neoplasias malignas, foi observada a desregulação da cascata de sinalização da ciclina D1-CDK4/6-Rb e promovida a proliferação celular descontrolada.14,15 Quase 15% dos cânceres de mama foram detectados amplificação do gene da ciclina D2, CCND1, e a expressão da ciclina D1 no mRNA e proteína foi determinada para upregulated em até 50% dos cânceres de mama ER+ primários, e tumores bem diferenciados.16,17 Nas linhas celulares do câncer de mama, a indução da ciclina D inicia o processo de ciclo celular e aumenta o número de processamento celular da fase G1 para a S18 e o estudo in vivo mostrou que a superexpressão da ciclina D promoveu a proliferação de células mamárias anormais e o desenvolvimento de carcinomas mamários em ratos transgênicos.19 A superexpressão da ciclina D1 está associada a mau prognóstico em muitos cânceres e está freqüentemente associada ao aumento de metástases.16,20,21 Da mesma forma, a superexpressão da CDK4 está positivamente correlacionada à alta capacidade proliferativa das células tumorais em carcinomas mamários esporádicos.22 A atividade elevada da CDK6 foi detectada em cinco linhas de carcinoma espinocelular23 e a inibição da ciclina D3-CDK6 levou à apoptose de células tumorais.24 Todas estas evidências indicam que a CDK4/6 e a ciclina D podem ser os potenciais alvos terapêuticos no câncer.

Indicações atuais e dosagem de inibidores CDK4/6

A informação prescrita entre palbociclib e ribociclib é semelhante: em combinação com um inibidor de aromatase (IA) para o tratamento de pacientes com FC+/HER2-localmente ABC/mBC como terapia inicial em mulheres na pós-menopausa ou em combinação com fulvestrante em mulheres que tenham sido previamente tratadas com ET.25,26 Nas mulheres que ainda não chegaram à menopausa, os agonistas hormonais luteinizantes liberadores de hormônios também devem receber aprovação da EMA.27,28 Além disso, a indicação de palbociclib foi expandida para pacientes do sexo masculino com FC+/HER2-mBC com base em dados do mundo real de registros de saúde eletrônicos e pedidos de seguro em 4 de abril de 2019, pela FDA.29

A indicação de abemaciclib do FDA é diferente de palbociclib e ribociclib: em combinação com fulvestrant para tratar mulheres com FC+/HER2- mBC/ABC que tenham tratado previamente com ET; Como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com FC+/HER2- mBC/ABC que tenham tratado previamente com ET e quimioterapia prévia no cenário metastático.30 O abemaciclibe é o único inibidor CDK4/6 que pode ser usado como medicamento monoterápico.

Palbociclib é iniciado com 125 mg/dia em um horário 3/1 (21 dias ligado, 7 dias desligado); Se os pacientes não eram resistentes, a dose deve ser reduzida para 100 mg/dia e reduzida ainda mais para a dose final de 75 mg.25 O Ribociclibe também é administrado em 3/1 (21 dias, 7 dias de folga) na dose de 600 mg/dia; A redução da dose é permitida se os pacientes não foram resistentes com a primeira redução de dose para 400 mg/dia, e a redução final para 200 mg/dia.26 O Abemaciclibe é primeiramente prescrito com 200 mg duas vezes ao dia continuamente como monoterapia. Se combinado com o tratamento endócrino, a dose inicial é de 150 mg duas vezes ao dia, continuamente. A primeira redução de dose é 100 mg duas vezes ao dia e a dose final é 50 mg duas vezes ao dia.30 Palbociclib deve ser tomado oralmente com os alimentos porque a exposição ao medicamento é diminuída com o estômago vazio, o que pode reduzir a eficácia.31 Pelo contrário, a absorção e exposição do ribociclib ou abemaciclib não são afectadas pela ingestão de alimentos.26,30

Tratamento da FC+/HER2- ABC/mBC com inibidores CDK4/6 mais ET

Inibidores CDK4/6 e IAs em tratamento- HR+/HER2- ABC/mBC

Existem 3 ensaios clínicos aleatórios Fase III (ECR) para comprovar a eficácia e segurança dos inibidores CDK4/6 combinados com IAs como tratamento de primeira linha da FC+/HER2- ABC/mBC pós-menopausa (Tabela 1).32 Os resultados são consistentes entre os 3 inibidores CDK4/6.

Simplesmente, a eficácia do ribociclib e abemaciclib plus AI foi confirmada por MONALEESA-2 e MONARCH 3, respectivamente. MONALEESA-2 é um RCT fase III inscrito 668 mulheres na pós-menopausa com FC+/HER2-ABC como tratamento de primeira linha38,39, com seguimento mediano de 26,4 meses. O PFS final foi de 25,3 meses com combinação de ribociclib com letrozol e 16,0 meses com letrozol sozinho (FC, 0,568; p = 9,63 × 10-8). A ROR (ribociclib mais letrozol vs. letrozol sozinho) foi de 40,7% vs 27,5% (p = 9,18 × 10-5) e a RBC é de 79,6% vs 72,8%. O objetivo do MONARCH 3 é validar a eficácia clínica e a segurança do abemaciclibe mais uma IA não esteróide em 493 mulheres na pós-menopausa com FC+/HER2-ABC previamente não tratadas.40,41 Ambos ORR (48,2% vs 34,5%. p = 0,02) e PFS (28,2 vs 14,8 meses; HR 0,54; p = 0,000002) foram significativamente melhorados no braço combinado em comparação com o controle placebo.

Em resumo, como o tratamento inicial dos pacientes com BC pós-menopausa, a eficácia foi similar entre os 3 inibidores CDK4/6, e o PFS prolongado foi mais de um ano em palbociclib/abemaciclib + AIs enquanto houve apenas 9 meses de prolongamento do PFS com ribociclib + letrozol. Os dados da S.O. eram altamente esperados para alcançar o benefício significativo no grupo de tratamento combinado.

CDK4/6 Inibidores Plus Fulvestrant em ET Anteriormente Tratado mBC/ABC

PALOMA-3 foi um estudo RCT fase III para investigar o palbociclib plus fulvestrant em pacientes pré ou pós-menopausa com progressão da doença durante terapia endócrina prévia. A combinação de palbociclib e fulvestrante prolongou significativamente o PFS para 9,5 meses em comparação com 4,6 meses em fulvestrante sozinho (FC: 0,46, 0,36-0,59; p < 0,001). A ROR foi aumentada de 9% para 19% nos pacientes intencionalmente tratados (ITT).42 A OS não apresentou diferença estatística, embora tenha sido alcançada melhora absoluta de 6,9 meses no grupo combinado em relação ao grupo fulvestrante (34,9 vs 28,0 meses, FC, 0,81; p = 0,09).43 Outras análises de subgrupo demonstraram que a OS foi estendida de 29,7 para 39,7 (FC, 0,72; IC 95%, 0,55 a 0,94; melhora absoluta, 10,0 meses) em pacientes que eram sensíveis à ET prévia.43

MONALEESA-3 é um estudo RCT fase III para testar a eficácia clínica do ribociclib + fulvestrante como tratamento de primeira ou segunda linha em pacientes com FC+/HER2- mBC pós-menopausa. Ao contrário do PALOMA-3, MONALEESA-3 incluiu pacientes com ET (cerca de 50% da população) ou com recidiva >12 meses após a conclusão do ET adjuvante. O PFS foi melhorado pela adição de ribocilib de 12,8 para 20,5 meses (FC: 0,593, 0,415-0,802; p < 0,001). A ORR também foi melhorada de 21,5% para 32,4% (p < 0,001).44 Os dados da OS não foram alcançados no braço do ribociclib mais fulvestrante enquanto a OS estava há 40 meses no braço do fulvestrante sozinho (HR: 0,724, p = 0.00455) e o risco relativo de morte foi reduzido em 28%.45

MONARCH 2 com o objetivo de estudar o abemaciclib plus fulvestrant em pacientes com FC+/HER2-mBC que haviam progredido com terapia endócrina prévia. Os resultados demonstraram que o PFS foi significativamente prolongado para 16,4 meses no abemaciclib + fulvestrante em comparação com 9,3 meses no fulvestrante (FC: 0,553, p < 0,001). O ORR foi novamente aumentado de 16,1% para 35,2% (p < 0,001) na população do ITT. Outras análises de subgrupos demonstraram que o benefício foi consistente em todos os subgrupos.46 Os dados significativos de SO foram obtidos com 46,7 meses em combinação de abemaciclib e braço fulvestrante e 37,3 meses em braço fulvestrante (FC: 0,757; IC 95%: 0,606-0,945; p = 0,01). O prolongamento absoluto da OS é de 9,4 meses e a melhora na OS foi consistente em todos os fatores de estratificação. Além disso, a mediana do tempo para a progressão da segunda doença (23,1 vs 20,6 meses), quimioterapia (50,2 vs 22,1 meses), e sobrevivência livre de quimioterapia (25,5 vs 18,2 meses) também foi significativamente estendida no abemaciclib + braço fulvestrante.47

Junto, todos estes 3 TCRs demonstraram que os inibidores CDK4/6 mais fulvestrantes prolongaram o PFS em pacientes FC+/HER2- ABC/mBC que tinham progredido na terapia endócrina (Tabela 1). O prolongamento significativo do OS foi observado em MONALEESA-3 e MONARCH 2, mas não em PALOMA-3. Ribociclibe e abemaciclibe em MONALEESA-3 e MONARCH 2 foram usados apenas como tratamento de primeira e segunda linhas de ABC/mBC.44,46 Palbociclibe em PALOMA-3 foi usado para tratamento de ABC/mBC em qualquer linha, incluindo primeira linha (25%), segunda linha (39%) e linhas posteriores.42 Além disso, o ensaio fase III MONALEESA-7, que investigou ribociclib + ET + goserelina em mulheres pré-menopausadas, provou que o ribociclib + ET + goserelina prolongou significativamente tanto a PFS quanto a OS em pacientes com FC+/HER2-ABC.48,49 Os pacientes inclusivos puderam receber até apenas uma linha prévia de quimioterapia e nenhum ET prévio para ABC em MONALEESA-7. Com a comparação dos critérios de inclusão e dos dados de OS, os resultados indicaram que uma intervenção mais precoce com inibidor CDK4/6 pode estar positivamente associada a mais benefícios alcançados, especialmente em benefícios de OS.

Quadro 1 Combinação de inibidores CDK4/6 e ET em pacientes com FC+/HER2- ABC/mBC

CDK4/6 Inibidores em Terapia Neoadjuvante de FC+/HER2-BC

O principal objetivo da terapia neoadjuvante é diminuir historicamente as lesões inoperantes para torná-las operáveis e facilitar a conservação dos seios sem aumento significativo de recidiva local. A eficácia clínica dos inibidores CDK4/6 mais ET também foi explorada na terapia neoadjuvante de pacientes com FC+/HER2-BC (Tabela 2).

Tabela 2 A Terapia (Neo)adjuvante do inibidor CDK4/6 na FC+/HER2-BC

O ensaio NeoPalAna fase II50 é um estudo de um único braço para testar a actividade antiproliferativa do anastrozol mais palbociclib na fase clínica II/III ER+ BC. O desfecho primário é a taxa de parada completa do ciclo celular (CCCA, definido como Ki-67 < 2,7% após 15 dias de terapia combinada). Os resultados deste estudo demonstraram que a taxa de CCCA foi significativamente maior que a do primeiro dia (87% vs 26%; p < 0,001), sugerindo que o palbociclibe é um medicamento anti-proliferativo eficaz para o estágio inicial da BC. No entanto, a resposta patológica completa (pCR) não foi avaliada neste estudo. Outro estudo fase II randomizado PALLET51 demonstrou que a adição de palbociclibe ao letrozol suprimiu significativamente a proliferação de células malignas da FC+ BC (Ki-67), mas não aumentou a taxa de resposta clínica e a taxa de pCR.

CORALLEEN é um estudo fase 2 aberto, multicêntrico, randomizado, para avaliar a proporção de pacientes com doença PAM50 de baixo risco de colapso (ROR) na cirurgia após tratamento neoadjuvante com ribociclib mais letrozol versus quimioterapia.52 O presente estudo matriculou 106 mulheres com o subtipo B luminal da BC no estágio I-IIIA. O ROR baixo foi 46,9% (IC 95% 32,5-61,7) no grupo ribociclib mais letrozol e 46,1% (IC 95% 32,9-61,5) no grupo de quimioterapia, e a taxa de PCR (2,0% vs 5,8%) e ORR (57,2% vs 78,8%) não mostrou diferença significativa. O neoMONARCH53 é um estudo de fase II para avaliar a eficácia clínica do abemaciclibe mais anastrozol no ambiente neoadjuvante. Este estudo matriculou 223 mulheres na pós-menopausa com tumor primário de mama HR+/HER2 (≥1 cm) e o desfecho primário é a alteração do Ki67 da linha de base para 2 semanas após o tratamento (CCCA). Mais pacientes no braço combinado versus anastrozol sozinhas obtiveram CCCA (68% versus 14%, p < 0,001), e o pCR foi de 4% em pacientes ITT. Em conjunto, todos os 3 inibidores CDK4/6 manifestaram sua vantagem na PCCC, mas esses ensaios clínicos não observaram nenhuma vantagem na PCCC em comparação com a ET isolada ou quimioterapia. Os ensaios clínicos frente a frente da Fase III ainda são necessários para confirmar a atividade biológica e clínica dos inibidores CDK4/6 no ambiente neoadjuvante. No ambiente adjuvante, há vários ensaios em curso da fase III (https://clinicaltrials.gov/): PALLAS (NCT02513394), PENELOPE-B (NCT01864746), EarLEE-2 (NCT03081234), NATALEE (NCT03701334) e monarchE (NCT03155997), etc. (Tabela 2). Espera-se que os resultados promissores beneficiem mais pacientes com BC precoce.

CDK4/6 Inibidores no HER2-Positivo BC

HER2-positivo (HER2+) tumores são responsáveis por 15-20% de toda BC. A HER2+ BC está associada à agressividade biológica e aos maus resultados.54 O ciclo celular também é alternado na HER2+ BC.55 Estudos demonstraram que tanto a ciclina D1 quanto a CDK4 são essenciais para o desenvolvimento do tumor murino mamário HER2+.56-58 A combinação de palbociclib e trastuzumab demonstra um efeito sinérgico em 3 linhas de células da BC amplificadas pela HER2.59 Com base nestes dados pré-clínicos, são realizados ensaios clínicos para explorar a atividade clínica dos inibidores CDK4/6 no HER2+ BC.

Um estudo de fase II, multi-corpo, aberto, de braço único, NA-PHER2 com o objetivo de investigar a combinação de palbociclib, fulvestrante e transtuzumabe em pacientes com FC+/HER2+ BC no ambiente neoadjuvante.60 A expressão Ki67 foi reduzida de 31,9% para 4,3% na Semana 2 (n = 25, p < 0,001) e 12,1% no grupo de combinação tripla no momento da cirurgia (n = 22, p = 0,013). A resposta clínica objetiva foi de 29 dos 30 pacientes (97%, IC 95% 83-100) imediatamente antes da cirurgia e 8 (27%; IC 95% 12-46) pacientes tiveram uma resposta patológica completa no braço de palbociclib + fulvestrant + trastuzumab.

PATRICIA II (NCT02448420) é um estudo prospectivo, multicêntrico, fase II aberto. O objectivo deste estudo é testar o papel do palbociclib e do trastuzumabe mais ou menos letrozol no HER2+ mBC. O desfecho primário deste estudo é PFS aos 6 meses e o desfecho secundário é o perfil de segurança, incluindo a segurança cardíaca, o ORR geral do tumor e o OS. PATINA (NCT02947685) é um estudo aberto, fase III randomizado, que teve como objetivo avaliar o prolongamento da PFS com a adição de palbociclib à terapia HER2-direcionada e ET em comparação com a terapia HER2-direcionada e ET na FC+/HER2+ ABC/mBC. Os pacientes inclusivos são aqueles que completaram o tratamento padrão de primeira linha com terapia dupla HER2-dirigida e um taxano. Os resultados deste estudo são esperados em 2021.

monarcHER é um ensaio multicêntrico, randomizado, de três braços, aberto, fase II, avaliando a eficácia clínica do abemaciclib plus trastuzumab ± fulvestrant em mulheres com FC+/HER2+ ABC/mBC (NCT02675231). O parâmetro primário é PFS e os parâmetros secundários incluem OS, ORR, RBC, qualidade de vida, controle da dor e farmacocinética. Os resultados iniciais são esperados em 2021.

Um ensaio em curso da fase II tem como objectivo avaliar os efeitos do palbociclib e do trastuzumabe em pacientes HER2+ com metástase cerebral (NCT02774681). O ponto final primário deste estudo de um braço é medir a taxa de resposta radiográfica no sistema nervoso central (SNC). Os parâmetros secundários são PFS, OS, ORR, tempo de progressão do SNC e toxicidade.

Há outro estudo fase I/II em curso que investiga o ribociclib plus trastuzumab ou T-DM1 para HER2+ ABC/mBC (NCT02657343). Este estudo inclui três coortes: ribociclib + trastuzumab + fulvestrant para HR+/HER2+ BC, ribociclib plus T-DM1 e ribociclib plus trastuzumab. Os resultados primários são a dose máxima tolerada ou a dose recomendada para a fase II. Os resultados secundários são a concentração plasmática de ribociclib, ORR, PFS, OS, frequência de biomarcadores e frequência de eventos adversos.

O papel dos inibidores CDK4/6 em pacientes com HER2+ BC ainda está em exploração. Até à data, a maioria dos ensaios em curso são estudos de fase II e o NA-PHER2 é o único que tem sido relatado os seus resultados. Portanto, mais estudos RCT fase III são necessários para descobrir a eficácia dos inibidores CDK4/6 em pacientes com HER2+ BC no futuro.

Biomarcadores e Resistência dos Inibidores CDK4/6

Como mencionado acima, a descoberta dos inibidores CDK4/6 melhorou o prognóstico da FC+ BC e também pode beneficiar a HER2+ BC e outros tumores sólidos. Entretanto, nem todos os pacientes respondem aos inibidores CDK4/6 e até mesmo pacientes sensíveis aos inibidores CDK4/6 podem desenvolver a resistência adquirida.61 O mecanismo de resistência aos inibidores CDK4/6 ainda não está claro e os biomarcadores de previsão não foram identificados. Esta revisão resumiu os potenciais mecanismos e biomarcadores nos dados pré-clínicos e clínicos.

Perda de Rb

Rb, como alvo do CDK4/6, é considerado como um dos mais importantes biomarcadores de sensibilidade à terapia alvo CDK4/6.62 Estudos pré-clínicos demonstraram que a perda da função Rb foi detectada nas linhas celulares de resistência ao palbociclib.63 Em pacientes com hemácias que haviam recebido o tratamento com palbociclib ou ribociclib, mutações somáticas de Rb1 foram detectadas quando a doença progredia,64 sugerindo que a mutação de Rb poderia estar associada à resistência adquirida aos inibidores CDK4/6. Entretanto, apenas três pacientes relataram nesta publicação. Um grande estudo é necessário para confirmar esta conclusão.

Overexpressão da ciclina E1

Além do complexo ciclina D-CDK4/6, o complexo ciclina E-CDK2 também poderia liberar E2E via fosforilação Rb.65 A expressão da ciclina E1 foi upregulada nas linhas de células de resistência ao inibidor CDK4/666 e a superexpressão da ciclina E1 atenuou os efeitos inibidores da CDK4/6 no progresso do ciclo celular.67 A análise do biomarcador PALOMA-3 demonstrou que a alta expressão do mRNA CCNE1 demonstrou um PFS mais curto em pacientes que receberam tratamento palbociclib plus fulvestrante68 , enquanto isso não foi encontrado no estudo PALOMA-2,69 indicando que o nível de mRNA da ciclinaE1 foi um biomarcador eficaz na FC+/HER2-mBC previamente tratada.

p16 Amplificação

p16INK4A é um supressor tumoral intrínseco que pode ligar-se ao CDK4/6 para interromper a formação do complexo D-CDK4/6 da ciclina.70-72 A superexpressão da p16 é observada durante o estresse oncogênico. Quando a superexpressão do p16 é simultânea à perda de Rb, a resistência ao inibidor CDK4/6 foi obtida como resultado da disfunção do Rb.73 Na presença de Rb, a superexpressão do p16 mostrou resistência ao inibidor CDK4/6 devido à diminuição do CDK4.61,74 Entretanto, os resultados do PALOMA-1 não mostraram diferença significativa na PFS na perda da coorte de amplificação p16/CCND1 em comparação com a coorte não selecionada.75 Resultados similares também foram obtidos da análise do biomarcador PALOMA-2 e PALOMA-3,68,69 Portanto, é controverso o uso da amplificação p16 como biomarcador.

TK1

Thymidine kinase-1 (TK1) é um regulador chave do ciclo celular e se expressa altamente na fase S/G2 para catalisar a síntese do precursor de DNA.76 O nível sérico de TK1 e a atividade foram aumentados em tumores sólidos, incluindo câncer de pulmão, colorretal e de mama.77 Em pacientes com BC primária, níveis elevados de TK1 e atividade estão associados ao grande tamanho do tumor e mau prognóstico.78,79 Em pacientes com FC+/HER2-mBC, a menor atividade basal de TK1 foi correlacionada com uma PFS mais longa e a diminuição da atividade de TK1 após um mês de tratamento também foi associada a uma PFS significativamente melhor,80 indicando que TK1 é um biomarcador significativo e um alvo terapêutico potencial na FC+/HER2-mBC. ECLIPS é um estudo prospectivo, farmacogenético para identificar os biomarcadores preditivos que são responsivos/resistentes ao palbociclib plus ET (letrozol ou fulvestrante).81 Os resultados mostraram que o número de cópias/mL de TK1 foi significativamente aumentado antes do tratamento em comparação com o número de cópias/mL após 3 meses de tratamento (1200 vs 3350 cópias/mL, p = 0.01) em pacientes com progressão da doença, sugerindo que o TK1 mRNA cópias/mL está correlacionado à resistência adquirida aos inibidores CDK4/6.

Perda de FAT1

FAT1 é um supressor de tumor pertencente à superfamília caderina e interage com as vias de sinalização de β-catenin e Hippo.75 Perda de FAT1 tem sido relatada para promover a progressão do câncer.82 Com o sequenciamento genético de 1501 pacientes com FC+/HER2-BC, a mutação FAT1 foi responsável por ~ 2% em tumores primários e ~ 6% em tumores metastáticos.83 Dados pré-clínicos demonstraram que a upregulação induzida pela perda de FAT1 da expressão do CDK6 através da via Hipo, resultando em resistência aos inibidores CDK4/6.66 Os resultados da análise genética de 348 pacientes ER+/HER2-BC, que trataram previamente com inibidores CDK4/6, mostraram que a perda de FAT1 estava ligada ao mau prognóstico da terapia com inibidores CDK4/6 e à menor PFS (2,4 meses) em comparação com o braço tipo selvagem da FAT1 (PFS: 10,1 meses; p = 2,2 × 10-11,66 Portanto, a perda de FAT1 pode ser um preditor eficaz da resistência aos inibidores CDK4/6.

Além dos biomarcadores potenciais acima mencionados, os resultados do ECLIPS demonstraram que o número de cópias/mL de CDK9 foi significativamente aumentado antes do tratamento em comparação com o número de cópias/mL após 3 meses de tratamento (3800 vs 7500 cópias/mL, p = 0,03) em pacientes HR+/HER2-mBC com progressão da doença.81 Curiosamente, a análise dos biomarcadores do PALOMA-2 revelou que o alto nível de PD-1 mostrou menor benefício da combinação de palbociclib e letrozol em comparação à baixa expressão de PD-1.69 Resultados de estudos do PALOMA demonstraram que CCND1, CDK4 e CDK6 não indicaram nenhum efeito preditivo na resistência aos inibidores CDK4/6.1,34,68 Portanto, estudos futuros devem focar na identificação dos biomarcadores eficazes de sensibilidade/resistência aos inibidores CDK4/6.

Conclusão e Prospecção Futura

Com a introdução do inibidor CDK4/6, um PFS mais longo e melhor RBC e ROR foram alcançados em pacientes com FC+/HER2- ABC/mBC, e o benefício do OS também foi observado no paciente previamente tratado com ET. Os ensaios clínicos em curso concentram-se no tratamento com inibidores CDK4/6 na fase inicial da FC+/HER2- e HER2+ BC. Como a regulação do ciclo celular do CDK4/6 não foi observada apenas no câncer de mama, mas também nos outros cânceres,84 vários estudos fase I/II relataram a eficácia clínica preliminar dos inibidores CDK4/6 em carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço,85 linfoma de células do manto,86 glioblastoma,87 tumor de células germinativas.88 Portanto, espera-se que o inibidor CDK4/6 se expanda para tratar pacientes com outros tumores, além do câncer de mama, e cada vez mais pacientes com câncer irão se beneficiar da terapia com inibidores CDK4/6 no futuro.