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Desenvolvimento de Concerta OROS-MPH

Uma formulação de estimulante eficaz uma vez por dia deve fornecer medicação num padrão que produza efeitos clínicos óptimos que começam pouco tempo após a administração e são mantidos durante a duração desejada. Para encontrar este padrão, foi realizado um “estudo de gole “1 entre 36 crianças com TDAH que já estavam sendo tratadas efetivamente com regimes de MPH de liberação imediata. Estas crianças frequentaram uma escola de laboratório (a sala de aula analógica) em vários sábados, onde lhes foi administrada medicação activa ou placebo em vários padrões a cada 30 minutos ao longo do dia. Elas também foram avaliadas várias vezes ao longo do dia usando a escala de classificação Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn e Pelham (SKAMP),2 que tinha sido desenvolvida para medir não os sintomas de TDAH (desatenção, hiperatividade, impulsividade, etc), mas as manifestações comportamentais clássicas de TDAH na sala de aula (por exemplo, começar, permanecer na tarefa, interagir com os colegas, trabalhar ordenadamente, ficar sentado ou permanecer quieto). A produtividade acadêmica foi medida objetivamente por meio de um teste matemático escrito de 10 minutos contendo problemas de dificuldade apropriada para a criança – tanto o número de problemas tentados como o número de problemas trabalhados corretamente foram rastreados.

Os perfis farmacocinéticos conhecidos revelaram que a administração bi-diária de MPH de liberação imediata (IR) produziu um padrão altamente variável de concentração plasmática de MPH (Figura 1A: lado esquerdo, Ritalina bid), que foi associada a uma variabilidade correspondente nos escores SKAMP (Figura 1B: lado direito, Ritalina bid). A dosagem de IR-MPH como um bolo inicial às 7:30 da manhã, seguida por uma dose pequena mas constante a cada 30 minutos das 8:30 às 15:00 horas (com doses dependendo da dose habitual de IR-MPH da criança) produziu um perfil de plasma plano (dose zero; Figura 1A: lado esquerdo, Flat) e escores SKAMP que mostraram eficácia total pela manhã, em comparação com o regime de medicamentos padrão da criança. Entretanto, surpreendentemente, cerca de 40% do efeito foi perdido no final do dia (Figura 1B: lado direito, Flat). Finalmente, uma condição experimental definida pela dosagem de IR-MPH sem um grande bolo inicial, mas com doses ascendentes ao longo do dia (selecionada para produzir níveis plasmáticos vespertinos elevados que coincidiam com o pico do regime de maré da tarde) mostrou nenhuma ou baixa eficácia durante a manhã, mas eficácia total à tarde (Figuras 1A e B:B: Ascendente).

Este estudo de laboratório escolar teve dois achados importantes. Primeiro, o declínio na eficácia com o perfil plasmático plano sugeriu que a tolerância aguda a drogas (taquifilaxia) estava se desenvolvendo em resposta à exposição a níveis relativamente altos de drogas durante 3 a 4 horas. A hipótese de tolerância aguda explicaria porque formulações como Ritalin SR, que usou como alvo a administração de um fármaco de ordem zero, não tiveram a eficácia de acção prolongada prevista. Diante dessa tolerância aguda, o protocolo de dosagem tradicional (como o procedimento “esculpido” usado no estudo MTA) deve ser revertido: uma vez que um bolo matinal alcance seu efeito inicial rápido, as doses da tarde não devem ser menores que a dose matinal (com base na hipótese de que alguma transferência ocorreria, e uma dose menor manteria a concentração plasmática inicialmente eficaz em um nível constante ao longo do dia), mas, ao invés disso, deve ser igual ou maior que o bolo inicial para produzir concentrações mais altas à tarde do que de manhã para manter a eficácia total. Em segundo lugar, a condição ascendente experimental demonstrou que uma dose de bolo não era necessária para alcançar a eficácia total, e que uma entrega contínua de MPH adequadamente projetada poderia alcançar o mesmo nível de eficácia que a eficácia da tarde após múltiplas doses de bolo de igual tamanho (que, juntamente com o transporte, produz uma série ascendente de picos ao longo do dia). Naturalmente, para alcançar um início rápido seria necessário um bolo inicial, mas se o declínio do pico do bolo inicial pudesse ser evitado, então talvez ele pudesse ser ligeiramente menor do que o típico bolo inicial de um regime clínico baseado na lógica de que o primeiro bolo deve ser suficiente para manter a eficácia adequada do medicamento, apesar de sua meia-vida curta, de 2 horas (para a qual as concentrações plasmáticas caem 50% em 2 horas).

Estes achados foram confirmados em um segundo estudo de prova de conceito3 com um desenho cruzado aleatório, duplo-cego. Neste estudo, 32 respondedores de MPH confirmados receberam placebo ou IR-MPH três vezes ao dia, ou uma entrega ascendente de pequenas doses desenhadas para manter a eficácia total após um grande bolus inicial selecionado para alcançar o rápido início do efeito; ambos os tratamentos ativos produziram reduções significativas semelhantes nos escores SKAMP em comparação com placebo (Figura 2).

A fase seguinte do desenvolvimento envolveu a engenharia de uma forma de entrega de MPH no padrão ascendente. O plano inicial tinha sido usar o sistema OROS original, uma pílula redonda projetada para a entrega de medicamentos de ordem zero; em vez disso, devido aos resultados descritos acima, uma pílula oblonga foi projetada para atingir a entrega desejada de medicamentos de primeira ordem. Esta pílula é revestida com IR-MPH a fim de produzir um bolo com um rápido início de efeito. O resto da dose diária total está contida em um reservatório, junto com um polímero que se expande quando absorve a água que se difunde para o compartimento. Este polímero em expansão empurra a droga de um orifício perfurado a laser para dentro do trato gastrointestinal, de onde ela é absorvida. Protótipos com um único compartimento O OROS reservatório não atingiu de forma confiável o perfil ascendente visado, por isso foi desenvolvido um reservatório com dois compartimentos de medicamentos, o segundo contendo uma maior concentração de MPH do que o primeiro. Essa formulação mostrou produzir a elevação rápida inicial desejada no nível plasmático de MPH e um perfil farmacocinético ascendente suave produzido por um gradiente de concentrações de MPH que saem do furo perfurado a laser à medida que o conteúdo dos dois compartimentos do reservatório se mistura na água que atravessa a membrana3 (Figura 3).

Um estudo adicional de prova de produto usando esta nova formulação3 mostrou que os escores SKAMP tanto para a atenção quanto para a deportação diminuíram drasticamente pela manhã após o bolo inicial, e estas diminuições foram mantidas por 12 horas após a dosagem (Figura 4). Este estudo3 de OROS-MPH comparado com placebo e IR-MPH três vezes ao dia (assim como um estudo paralelo por outra equipe de investigadores4) foi realizado tanto na escola de laboratório quanto em ambientes naturais; neste estudo, as classificações na subescala de classificação Inattention/Overactivity do Inattention/Overactivity with Aggression Conners (IOWA-C) foram bem correlacionadas entre si e consistentes com os resultados do estudo anterior (Figura 5).

Um grande estudo aberto de longo prazo5 envolveu 407 crianças de 6 a 13 anos de idade com resposta documentada à HPM que tinham participado em estudos prévios de eficácia ou farmacocinéticos de OROS-MPH. A eficácia (medida pela escala de classificação da IOWA-C, Escala de Avaliação Global e classificação das interações entre pares pelos professores) e a tolerabilidade da OROS-MPH foi demonstrada como sendo mantida ao longo dos 12 meses da análise. É importante notar que no início do estudo, as crianças foram designadas a uma das três doses de OROS-MPH para corresponder às suas doses clinicamente eficazes estabelecidas nos ensaios clínicos iniciais (28,5% em 18 mg diários, 47,4% em 36 mg diários, e 24,1% em 54 mg diários). As doses podem ser ajustadas para cima ou para baixo (ou interrompidas para fins de semana ou dias não escolares) a critério do médico que revisou a criança nas visitas clínicas mensais. Após 12 meses de tratamento, apenas 15,0% ainda estavam tomando 18 mg diários, enquanto 40,0% tomavam 36 mg diários e 45,0% tomavam 54 mg diários. A dose média aumentou de 35 mg para 41 mg diários, e a dose média total por kg de peso corporal aumentou de 1,09 mg/kg na linha de base para 1,26 mg/kg no mês 12. Assim, num estudo em que as doses foram cuidadosamente monitorizadas, quase metade dos participantes necessitaram de doses OROS-MPH de pelo menos 54 mg diários para alcançar os efeitos ideais. Os autores observaram que o aumento da dose ao longo do tempo foi consistente com outros estudos, como o ensaio da MTA,6,7 e pode refletir um ajuste fino da dose após a resposta inicial ser manifestada, um aumento na dose à medida que a criança amadurece e o tamanho do corpo aumenta, ou diferenças na avaliação pelos pais e professores da resposta ótima ou máxima.