Eficácia do ácido zoledrónico no tratamento da osteoporose pós-menopausa
Muitos estudos clínicos até agora demonstraram a eficácia da infusão intravenosa anual de ácido zoledrónico no tratamento da osteoporose pós-menopausa.
A indicação para a osteoporose pós-menopausa foi baseada no Estudo da Fratura Pivotal HORIZON (Black et al 2007). Este estudo incluiu 7765 pacientes (idade média de 73 anos) que foram designados aleatoriamente para receber uma única infusão de 15 minutos de ácido zoledrônico (5 mg) ou placebo na linha de base, aos 12 meses e aos 24 meses. Os pacientes foram seguidos até 36 meses. Os critérios de inclusão foram coluna lombar BMD T-score menor ou igual a -1,5 e pelo menos 2 fraturas vertebrais leves ou moderadas existentes ou uma BMD do colo femoral T-score menor ou igual a -2,5 com ou sem evidência de fratura(ões) vertebral(s) existente(s). O tratamento com ácido zoledrônico reduziu o risco de fratura vertebral morfométrica em 70% durante um período de 3 anos, comparado ao placebo (incidência de 3,3% de fratura vertebral morfométrica no grupo do ácido zoledrônico comparado a 10,9% no grupo do placebo, risco relativo = 0,30, intervalo de confiança de 95% = 0,24-0,38). Além disso, houve uma redução no risco de fratura de quadril em 41% (1,4% de incidência de fratura de quadril no grupo ácido zoledrônico e 2,5% no grupo placebo, razão de risco = 0,59, 95% CI = 0,42-0,83). As fraturas não vertebrais, fraturas clínicas e fraturas vertebrais clínicas foram reduzidas em 25%, 33% e 77%, respectivamente (p < 0,001 para todas as comparações). Os pacientes que receberam ácido zoledrônico também tiveram uma melhora significativa nos marcadores de BMD e metabolismo ósseo. Os resultados deste estudo indicam que uma infusão anual de ácido zoledrônico durante um período de 3 anos reduz significativamente o risco de fraturas vertebrais, do quadril e outras fraturas em pacientes com osteoporose pós-menopausa. Entretanto, deve-se levar em conta que o estudo HORIZON recrutou pacientes que já tinham sofrido fraturas vertebrais e, portanto, eram uma população selecionada de alto risco, que poderia ter mostrado maiores taxas de redução de fraturas em comparação com pacientes sem fraturas prevalentes.
Um ensaio randomizado, duplo-cego, duplo-cego e multicêntrico foi realizado para avaliar a segurança e a eficácia de uma dose única de ácido zoledrônico intravenoso 5 mg em comparação com o alendronato oral 70 mg semanalmente em mulheres pós-menopausadas com baixa DMO que haviam sido previamente tratadas com alendronato (McClung et al. 2007). Neste estudo, uma única infusão de ácido zoledrônico 5 mg manteve a DMO 12 meses após a troca do alendronato oral em mulheres com osteoporose. No grupo do ácido zoledrônico, os níveis médios de biomarcadores foram reduzidos da linha de base após 3 meses, retornaram à linha de base após 6 meses, e aumentaram depois, mas permaneceram dentro da faixa pré-menopausa. Pelo contrário, os níveis médios dos biomarcadores no grupo do alendronato permaneceram nos níveis da linha de base ou próximos a ela durante o período de duração do estudo. As taxas globais de eventos adversos foram comparáveis em ambos os grupos. Além disso, as biópsias ósseas indicaram que ambos os tratamentos diminuem a remodelação excessiva observada na osteoporose. Mais especificamente, 23 amostras com características de linha de base comparáveis tinham tecido adequado para o exame. Todas as amostras tinham aparência normal e continham rótulo adequado de dupla tetraciclina, indicando que a remodelação continuava com ambas as opções de tratamento. Não havia evidência de fibrose da medula óssea e o tecido ósseo parecia normal, sem acúmulo excessivo de osteoide não mineralizado. Os dois tratamentos resultaram em efeitos quase idênticos nas medidas histomorfométricas estáticas e dinâmicas. A mediana da frequência de ativação estimada para os grupos tratados com ácido zoledrônico e alendronato foi de 0,08 e 0,09, respectivamente. Isto confirma que o turnover ósseo não é reduzido excessivamente com o tratamento com ácido zoledrônico. Quanto à preferência expressa pelos participantes, 78,7% dos pacientes preferiram a infusão única anual à terapia oral semanal. De acordo com o acima exposto, os pacientes podem ser trocados com segurança da infusão de alendronato oral por ácido zoledrônico 5 mg com manutenção do efeito terapêutico por pelo menos 12 meses.
Em um subestudo do ensaio HORIZON pivotal fracture trial (Recker et al. 2008) 152 pacientes que receberam ácido zoledrônico intravenoso 5 mg uma vez por ano foram submetidos a biópsia óssea a fim de determinar os efeitos na remodelação óssea e na arquitetura óssea. Segundo esse estudo, o grupo do ácido zoledrônico apresentou maior volume ósseo trabecular (p = 0,020), maior número trabecular (p = 0,008), menor separação trabecular (p = 0,011), e uma tendência de melhora na densidade da conectividade (p = 0,062) em relação ao grupo placebo, tudo indicando melhor preservação da estrutura trabecular após o tratamento com ácido zoledrônico. As biópsias ósseas também indicam que o ácido zoledrónico está associado à redução do turnover ósseo devido ao facto de causar redução na frequência de activação e também na taxa de formação óssea mineralizante de superfície e volume em relação ao placebo. Adicionalmente, a taxa de aposicionamento mineral foi melhorada no grupo do ácido zoledrônico (p = 0,0002) sugerindo melhora na função do osteoblasto. Finalmente, o ácido zoledrônico está associado à formação normal de osteóide e mineralização do osso recém-formado, como indicado pelo tempo de atraso de mineralização similar em ambos os grupos e o menor volume osteóide (p < 0,0001) e espessura osteóide (p = 0,0094) em pacientes tratados com ácido zoledrônico. De acordo com o acima exposto, o ácido zoledrônico favorece a redução do turnover ósseo e a preservação da estrutura e massa óssea sem quaisquer sinais de ossodinâmico.
A randomizado, duplo-cego, duplo-cego, multi-centro, Estudo de 24 semanas (Saag et al 2007) avaliaram o início da ação tanto do ácido zoledrônico quanto do alendronato comparando uma única infusão de ácido zoledrônico 5 mg (n = 69) ao alendronato oral semanal 70 mg (n = 59) em mulheres na pós-menopausa com baixo BMD (T-score ≤-2 por DXA) como avaliado por reduções no N-telopeptídeo urinário de colágeno tipo I (NTX) na semana 1. O ácido zoledrônico resultou em uma redução significativamente maior nos níveis de NTX na urina na semana 1 em comparação ao alendronato, sugerindo um início de ação mais rápido (p < 0,0001).
Na semana 1, 6 pacientes que receberam ácido zoledrônico e 0 pacientes que receberam alendronato apresentaram níveis de NTX abaixo do limite de detecção. O grupo do ácido zoledrônico teve valores médios de NTX de urina significativamente menores ao longo das 24 semanas de estudo, em comparação com o grupo do alendronato. Os níveis mais baixos da média de NTX na urina foi de 1 semana no grupo zoledrônico. Os níveis aumentaram gradualmente depois disso, e permaneceram estáveis dentro da faixa de referência do estudo para mulheres pré-menopausadas desde a semana 12 até o final do estudo. No grupo alendronato, os níveis médios de NTX de urina mostraram uma redução mais gradual, atingindo os níveis mais baixos na semana 12. Na semana 24, 1 paciente no grupo do ácido zoledrônico e 0 pacientes no grupo do alendronato apresentavam NTX abaixo do limite de detecção. As reduções nos níveis séricos de telopeptídeo terminal C de colágeno tipo I (β-CTX) ao longo do tempo foram semelhantes às observadas para a NTX da urina. O ácido zoledrônico resultou em reduções significativamente maiores nos níveis séricos de β-CTX em todos os pontos de tempo pós-base em comparação com o aledronato. Na semana 24, a média de β-CTX estava dentro da faixa de referência pré-menopausa no grupo do alendronato e ligeiramente abaixo da faixa de referência no grupo do ácido zoledrônico. Além disso, o declínio dos níveis de beta-C-telopeptídeo sérico de colágeno tipo I (β-CTX) foi maior para o ácido zoledrônico em comparação com o aledronato ao longo das 24 semanas de estudo, com níveis remanescentes na faixa pré-menopausa da semana 12 até o final do estudo. Além disso, os níveis de fosfatase alcalina óssea específica (BSAP) mostraram uma redução mais gradual em ambos os grupos, atingindo a faixa pré-menopausal até a semana 12. De acordo com este estudo, uma única infusão de ácido zoledrônico 5 mg leva a uma maior e mais rápida redução dos marcadores de reabsorção óssea em comparação ao alendronato oral 70 mg, embora ambos tenham efeitos semelhantes na formação óssea.
Um ensaio de 1 ano, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo por Reid et al. incluiu 351 mulheres na pós-menopausa com baixa DMO que receberam placebo ou 5 regimes de ácido zoledrônico intravenoso (0,25 mg, 0,5 mg, ou 1 mg em intervalos de 3 meses ou uma dose total anual de 4 mg ou 2 doses de 2 mg cada, com 6 meses de intervalo) (Reid et al. 2002). O objetivo foi avaliar o efeito do ácido zoledrônico sobre o turnover ósseo e a DMO. O aumento do BMD foi semelhante em todos os grupos de ácido zoledrônico e variou entre 4,3% e 5,1% e entre 3,1% e 3,5% para o colo do fêmur em relação ao placebo. Os marcadores bioquímicos de reabsorção óssea foram significativamente suprimidos ao longo do estudo em todos os grupos de ácido zoledrônico. Segundo este estudo, as infusões anuais de ácido zoledrônico podem ser um tratamento eficaz para a osteoporose pós-menopausa, pois produzem efeitos sobre o turnover e a densidade óssea tão grandes quanto os obtidos com bisfosfonatos orais diários com eficácia comprovada contra fraturas.
Um estudo de 5 anos realizado por Devogelaer et al avaliaram a eficácia e segurança a longo prazo do uso prolongado de ácido zoledrônico 4 mg por mais de 5 anos (Devogelaer et al 2007). Uma única infusão de ácido zoledrónico 4 mg dada uma vez por ano durante 2, 3 ou 5 anos foi bem tolerada, sem qualquer evidência de redução excessiva da rotação óssea ou quaisquer sinais de segurança. Além disso, o BMD aumentou significativamente, enquanto os marcadores de turnover ósseo diminuíram a partir da linha de base e foram mantidos dentro dos intervalos de referência pré-menopausa.
O ensaio de fratura recorrente HORIZON avaliou a recorrência da fratura e a mortalidade em pacientes que receberam ácido zoledrônico (Lyles et al. 2007). Neste estudo 1065 pacientes foram designados para receber anualmente 5 mg de ácido zoledrônico intravenoso, e 1062 pacientes foram designados para receber placebo. As infusões foram administradas pela primeira vez dentro de 90 dias após a correção cirúrgica de uma fratura de quadril. O objetivo foi avaliar o impacto do ácido zoledrônico em novas fraturas clínicas e a mortalidade após a fratura do quadril. As taxas de qualquer nova fratura clínica foram de 8,6% no grupo do ácido zoledrônico e 13,9% no grupo do placebo, indicando uma redução de risco de 35% com o ácido zoledrônico. As respectivas taxas de uma nova fratura clínica vertebral foram de 1,7% e 3,8%, e as respectivas taxas de novas fraturas não vertebrais foram de 7,6% e 10,7%. Quanto à mortalidade, houve uma redução de 28% de mortes por qualquer causa no grupo do ácido zoledrônico (p = 0,01). De acordo com este estudo, uma infusão anual de ácido zoledrônico dentro de 90 dias após a correção de uma fratura de quadril de baixo trauma foi associada a uma redução na taxa de novas fraturas clínicas e com melhora da sobrevida.