Discussão
Em nossa coorte retrospectiva em um centro de cuidados terciários, o painel paraneoplásico Mayo foi frequentemente encomendado a uma média de 1,68 painéis por dia. Os neurologistas desempenham um grande papel no uso deste teste; eles estiveram envolvidos em 86% dos painéis, incluindo todos com um resultado verdadeiro positivo. As consequências não intencionais dos testes de painel incluíram uma elevada proporção de falsos positivos em comparação com os verdadeiros positivos (≈2.5 a 1) e o uso em tipos de apresentação clínica que dificilmente serão associados a distúrbios paraneoplásicos (creep indication creep). Além disso, 5 dos 6 anticorpos que são mais frequentemente positivos são indicados principalmente para distúrbios específicos do sistema nervoso periférico (anticorpos tipo N e tipo P/Q do canal de cálcio, anticorpo ganglionar do receptor de acetilcolina, anticorpo do músculo estriado e anticorpo do receptor de acetilcolina), mas como o painel é mais frequentemente enviado para distúrbios do SNC, estes anticorpos periféricos são frequentemente enviados para uma indicação inadequada.11 Portanto, estes anticorpos provavelmente representam uma oportunidade para melhorar as características do teste do painel paraneoplásico. Intervenções para melhorar a ordenação dos testes paraneoplásicos incluem a construção de painéis que são específicos para apresentações clínicas e fornecer suporte à decisão clínica para facilitar os testes em populações apropriadas.
Um estudo anterior investigando as características do teste do painel paraneoplásico Mayo revelou resultados similares.11 Usando uma definição comparável de doença paraneoplásica, esses investigadores descobriram que 15,9% dos painéis revelaram um resultado positivo com 78,4% de resultados positivos representando falsos positivos. Em nossa população, 17,4% dos painéis revelaram um resultado positivo, com 71,3% de resultados positivos representando falsos positivos. Outros investigadores também encontraram uma alta taxa de positividade (12% e 14%).12,13 Dados os resultados semelhantes em 2 populações, as evidências estão crescendo para sugerir que melhorias em nossa atual abordagem aos testes paraneoplásicos são necessárias.
Em contraste com trabalhos anteriores, nosso estudo é maior, medidas formalmente testadas de concordância para decisões importantes de julgamento e resultados estratificados por tipo de apresentação clínica. Descobrimos que todos os testes, exceto 2, foram encontrados naqueles com tipos de apresentação que são bem conhecidos por estarem associados a doenças paraneoplásicas. Limitar os testes a essas populações de pacientes reduziria o número de testes em 74%, sem sacrificar significativamente a sensibilidade. Testes em certas apresentações clínicas como mielopatia, dor generalizada ou enxaqueca, e dismotilidade gastrointestinal resultaram em frequentes falsos positivos. O creep de indicação pode ser o resultado de múltiplos fatores, incluindo painéis que são direcionados para uma ampla gama de condições paraneoplásicas ao invés de apresentações clínicas específicas e pesquisas sugerindo associações de anticorpos com quase todas as condições neurológicas. Estudos anteriores usando resultados do Mayo Medical Laboratory mostraram que uma vasta gama de apresentações clínicas pode ser vista naqueles com auto-anticorpos positivos.14,-16 No entanto, essas investigações não relatam uma definição padrão-ouro para doenças paraneoplásicas; portanto, as características dos testes para diferentes tipos de apresentação clínica não são claras. Além disso, as altas taxas positivas em pacientes controle e neurologicamente assintomáticos com câncer sugerem o potencial para altas taxas de falso-positivo, como demonstrado neste estudo. O desenvolvimento de painéis paraneoplásicos que são direcionados a tipos específicos de apresentações clínicas é uma estratégia viável para mitigar essas limitações. Já existem painéis para miastenia gravis e síndrome miasténica de Lambert-Eaton, mas painéis para encefalite, neuropatia autonômica subaguda, neuronopatia sensorial e síndrome da pessoa rígida são exemplos de painéis que são necessários para substituir os atuais painéis abrangentes. Enquanto o Mayo Medical Laboratory oferece painéis para encefalopatia, epilepsia, demência, dismotilidade gastrointestinal e disautonomia, a principal diferença entre os painéis é quais anticorpos são avaliados diretamente e quais são apenas testes reflexos. Novos painéis que são projetados para cenários clínicos específicos podem reduzir o risco de falsos positivos.
Estudos anteriores não semelhantes, nós também avaliamos para preditores clínicos de resultados verdadeiros positivos e para associações de falsos positivos em testes posteriores. Verificamos que apenas 2 preditores foram significativamente associados a resultados verdadeiro-positivos. Um tipo de apresentação provável teve um OR aproximado de 60, enquanto que uma apresentação ambulatorial teve um OR de ≈2. Portanto, o foco dos clínicos deveria ser ordenar estes testes nas apresentações clínicas apropriadas e não em outros fatores ao nível do paciente. Descobrimos que os resultados verdadeiros positivos estão associados a muitos testes diagnósticos e tratamentos posteriores, em comparação com os falsos positivos. Da mesma forma, os falsos positivos estão associados a muitos testes diagnósticos e tratamentos a jusante, em comparação com os verdadeiros negativos, embora a diferença seja significativa apenas para as tomografias torácicas. Estes resultados sugerem que os médicos podem distinguir os resultados verdadeiro-positivos dos falsos positivos em algum grau, mas que os resultados falsos-positivos provavelmente levam a algumas cascatas diagnósticas a jusante. Estas cascatas podem levar a mais testes e tratamentos desnecessários.17,18 Futuros estudos maiores são necessários para determinar se o aumento dos testes e tratamentos levam a danos a jusante.
Os 6 auto-anticorpos que são mais frequentemente positivos têm todos razões potenciais para não serem incluídos num grande painel para a doença paraneoplásica. Os anticorpos musculares estriados são os resultados falso-positivos mais frequentes na nossa população. Além disso, não está claro quais apresentações neurológicas estão associadas a este anticorpo, além da miastenia gravis, para a qual outros anticorpos têm características de teste muito melhores. Enquanto os anticorpos positivos do músculo estriacional são mais úteis na indicação do potencial para um timoma naqueles com miastenia gravis,15 pacientes com essa condição já são rotineiramente rastreados para esse câncer.19,20 Assim, uma abordagem simples para limitar os falsos positivos pode ser remover completamente esse anticorpo dos painéis paraneoplásicos. Os anticorpos do tipo P/Q e N do canal de cálcio de tensão também são frequentemente falso-positivos. Embora estes anticorpos sejam bem conhecidos por estarem associados à síndrome miasténica de Lambert-Eaton, as associações com outras apresentações neurológicas são muito menos claras. Taxas positivas que são comparáveis em populações com sintomas neurológicos, controles saudáveis e pacientes neurologicamente assintomáticos com câncer levantam questões sobre sua utilidade.16 Os autores até sugerem cautela na interpretação de resultados de títulos baixos e médios, apesar de apenas 3% dos resultados positivos que apresentam serem títulos altos. Da mesma forma, os anticorpos receptores ganglionares de acetilcolina são frequentemente falsos positivos e têm taxas positivas comparáveis em populações com sintomas neurológicos, controles saudáveis e pacientes neurologicamente assintomáticos com câncer.14 A especificidade da apresentação neurológica (neuropatia autonômica subaguda) também diminui muito à medida que o título diminui. Além disso, anticorpos de canal de potássio em tensão sem anticorpos para LGI1 e CAPR2 não estão associados à doença auto-imune.21 A substituição dos testes para anticorpos de canal de potássio em tensão por testes para anticorpos para LGI1 e CAPR2 provavelmente diminuiria a taxa positiva pela metade. Finalmente, os anticorpos receptores de acetilcolina muscular são frequentemente falsos positivos e demonstraram estar associados apenas à miastenia gravis.22,23 Os testes com este anticorpo devem ser limitados àqueles com apresentações semelhantes à miastenia gravis e devem incluir testes reflexos aos anticorpos MUSK se negativos. Se o teste do painel paraneoplásico para pacientes com apresentações de miastenia gravis ocorre em outros locais não é claro, mas o cuidado ideal seria focar no anticorpo receptor de acetilcolina muscular e no teste de MUSK nesses pacientes. Dada a evidência atual, o painel paraneoplásico de Mayo poderia ser muito melhorado removendo os anticorpos com as 6 maiores taxas positivas e limitando os testes desses anticorpos a apresentações clínicas específicas como a síndrome miasténica de Lambert-Eaton, neuropatia subaguda autonômica e miastenia gravis. O teste de anticorpos musculares estriados não tem uma função de corrente clara, e o teste de anticorpos de potássio em tensão deve ser substituído por anticorpos mais específicos.
Limitações incluem o desenho de coorte retrospectivo, que requer abstração do prontuário médico e julgamentos quanto aos tipos de apresentação clínica e categorias de resultados dos testes. Mitigamos essas questões potenciais ao exigir que 2 médicos realizem essas avaliações com alta concordância e resolvam as diferenças através de consenso. Os investigadores não foram cegos aos resultados dos anticorpos ao determinar as categorias de resultados dos testes, porque uma síndrome conhecida por estar associada ao anticorpo era um critério para os verdadeiros positivos. A eliminação deste critério teria aumentado apenas a proporção de falsos positivos. O pequeno tamanho do estudo atual limita nossa capacidade de determinar preditores clínicos de verdadeiros positivos e associações de falsos positivos em testes posteriores. No entanto, apesar desta limitação, encontramos associações significativas. Da mesma forma, o pequeno tamanho da amostra limita as conclusões definitivas sobre as características do teste diagnóstico do painel paraneoplásico do Mayo, particularmente para anticorpos individuais. A generalização destes resultados para outros ambientes de prática não é clara e requer um estudo mais aprofundado. A falta de uma definição padrão-ouro consensual de doença paraneoplásica é uma questão potencial; entretanto, outros investigadores utilizaram uma definição semelhante e encontraram resultados comparáveis. Da mesma forma, não existe consenso sobre quais apresentações clínicas estão associadas às doenças paraneoplásicas. Apesar deste fato, encontramos apenas 2 verdadeiros positivos entre os pacientes que categorizamos como tendo possíveis ou outros tipos de apresentação. A curta duração do seguimento deste estudo, uma média de 1,3 anos, pode ter levado a uma subestimação da detecção do câncer, o que pode ocorrer vários anos depois. Nossa definição de verdadeiros positivos foi concebida para errar ao lado da categorização dos resultados de testes positivos como verdadeiros positivos, em oposição aos falsos positivos para proporcionar a avaliação mais generosa das características diagnósticas do painel paraneoplásico Mayo. Apesar da nossa definição, a proporção de falsos positivos foi alta. Da mesma forma, os falsos negativos podem incluir aqueles com doença auto-imune desconhecida, embora a proporção nessa categoria tenha sido baixa. As características diagnósticas dos auto-anticorpos individuais variam muito. Por exemplo, todos os resultados positivos dos anticorpos ANNA-1 e GAD65 foram verdadeiros positivos, embora os números tenham sido pequenos. Também não conseguimos determinar as características diagnósticas dos anticorpos detectados pelos ensaios baseados em células, porque nenhum destes anticorpos foi positivo na nossa amostra. Nossos resultados dizem respeito à avaliação de auto-anticorpos paraneoplásicos do soro de Mayo. Outros laboratórios com testes paraneoplásicos provavelmente têm características de teste diferentes com base nos anticorpos incluídos em seus painéis. Além disso, o painel paraneoplásico Mayo inclui apenas um subconjunto de todos os anticorpos paraneoplásicos, cada um com sua própria característica de teste diagnóstico.
O painel paraneoplásico Mayo foi encomendado frequentemente, a maioria com envolvimento de neurologistas, e teve uma alta taxa positiva. Dos casos positivos, a maioria foi de falsos positivos. Os testes de painel constituídos por um grande número de auto-anticorpos concebidos para muitas apresentações clínicas diferentes levaram a consequências não intencionais, incluindo uma elevada proporção de falsos positivos, fluência da indicação e testes para anticorpos que não estão associados à apresentação clínica específica de cada doente. São necessárias intervenções para melhorar os painéis atuais e ajudar os médicos a ordená-los no contexto clínico apropriado.