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A Organização Mundial de Saúde estima que a incidência mundial de anemia da gravidez se aproxima de 50% . Ela define anemia de gravidez como um nível de hemoglobina inferior a 11 g/dL, ou hematócrito < 33%, a qualquer momento durante a gravidez com o CDC definindo anemia de gravidez como Hb < 11 g/dL, ou hematócrito < 33% durante o primeiro e terceiro trimestres e menos de 10.5 g/dL, ou um hematócrito < 32% no segundo trimestre .

O padrão atual para deficiência de ferro é o ferro oral administrado como dois a três comprimidos de 325 mg contendo aproximadamente 50-65 mg de ferro elementar diariamente. O ácido gástrico é necessário para conjugar o ferro com aminoácidos, açúcares e vitamina C, que protege o ferro elementar da conversão em hidróxido férrico no duodeno proximal. Isto seria inabsorvível como resultado das secreções alcalinas maciças do pâncreas necessárias para uma absorção normal. Parentheticamente, esta informação mitiga o uso em gravidas que tenham sido submetidas a cirurgia bariátrica com procedimentos de roux-en-Y ou biliopancreática. Uma variedade de outras formulações como o polipéptido heme, ferro com revestimento entérico e ferro de liberação temporizada, ostensivamente projetado para aumentar a tolerabilidade, tem sido comparado ao sulfato ferroso sem melhora na toxicidade e com eficácia equivalente.

O ferro oral é barato, prontamente disponível e fácil de obter. No entanto, mais de 70% daqueles a quem é prescrito, queixam-se de perturbação gastrointestinal significativa que inclui sabor metálico, irritação gástrica e agravamento da obstipação resultando em má aderência (Fig. 2). Estes sintomas são especialmente onerosos, uma vez que a obstipação é abundante na gravidez devido ao rápido aumento dos níveis de progesterona que retarda o trânsito intestinal, e ao aumento do útero pressionando posteriormente o recto. Recentemente foram publicadas evidências que demonstram aumentos nos níveis séricos de hepcidina durante aproximadamente 48 h após a ingestão de uma pastilha de ferro (que prejudica a absorção e libertação do ferro). A Hepcidina, a proteína reguladora do ferro sintetizada hepática, diminui a absorção de ferro no nível do epitélio intestinal e a liberação de macrófagos carregados de ferro que circulam. Evidências de suporte recentemente publicadas usando sulfato ferroso oral radiolabelado relataram melhora na absorção com um único comprimido em dias alternados em comparação ao uso diário ou duas vezes ao dia de sulfato ferroso. Embora esta repleção gradual possa ser suficiente em um indivíduo que não está grávida, a necessidade na gravidez é mais urgente. Não é confiável esperar uma rápida e clinicamente significativa repleção de ferro, essencial para o feto em desenvolvimento, com uma pequena dose de ferro oral.

Efeito da suplementação diária com sulfato ferroso na incidência de efeitos colaterais gastrointestinais em ensaios de controle aleatório controlados com ferro por via intravenosa. Com Permissão: Tolkien et al.

Em muitas mulheres grávidas, a evidência publicada relata que um nível de ferritina inferior a 15 ng/ml na mãe compromete o estado de ferro do feto em crescimento, cujas necessidades de ferro para o desenvolvimento normal do cérebro são máximas a partir da semana 34. As diretrizes atuais não recomendam a triagem de rotina para deficiência de ferro em recém-nascidos. No entanto, as diretrizes atuais também não recomendam o rastreamento pré-natal de rotina e a suplementação para deficiência de ferro na ausência de anemia. Essas questões preocupantes questionam o paradigma atual da terapia com ferro oral de linha de frente em gestantes com anemia moderada a grave após o primeiro trimestre e sugerem que a via parenteral pode ser uma opção preferencial.

O uso de ferro intravenoso na gravidez permanece esporádico, na melhor das hipóteses. Embora o ferro intravenoso tenha se mostrado quase uniformemente seguro e eficaz, com eventos adversos graves extremamente raros, numerosos testes publicados, independentemente de qual das formulações de ferro intravenoso atualmente disponíveis é usado, as recomendações para o seu uso variam muito. O ACOG Practice Bulletin de 2008 recomenda o ferro intravenoso no “paciente raro que não pode tolerar ou não vai tomar doses modestas de ferro oral” com a ressalva de que pacientes com má absorção severa podem se beneficiar do ferro parenteral . Em contradição, as diretrizes do Reino Unido de 2012 afirmam que “o ferro parenteral deve ser considerado a partir do segundo trimestre e durante o período pós-parto para mulheres com deficiência de ferro confirmada que não respondem ou são intolerantes ao ferro oral” . E, em uma revisão recente do tratamento da anemia na gravidez, Achebe e Gafter-Gvili recomendam ferro intravenoso para pacientes com intolerância ao ferro por via oral no 2º e 3º trimestres, gravidas no 2º trimestre com concentrações de hemoglobina inferiores a 10,5 g/dL e, ao todo, no 3º trimestre com anemia por deficiência de ferro. A Índia não tem recomendações nacionais relacionadas ao uso de ferro intravenoso, embora alguns dos estados, incluindo Karnataka, onde esta conferência foi realizada, recomendem o seu uso em determinadas circunstâncias. Não existem diretrizes existentes para o tratamento de gestantes não anêmicas com deficiência de ferro .

O uso bem sucedido do ferro intravenoso na gravidez não é novidade. Em 1964 e 1973, dois estudos diferentes sobre o ferro intravenoso em gravidas com deficiência de ferro relataram a segurança e eficácia em mais de 2500 mulheres grávidas, da substituição completa da dosagem com dextrano de ferro em um único ambiente. Foi observada uma eficácia quase ubíqua sem nenhum evento adverso grave. Contudo, mais de 50 anos depois, foi publicado recentemente o primeiro estudo prospectivo dos Estados Unidos sobre o ferro intravenoso na gravidez. Setenta e quatro pessoas com intolerância ao ferro por via oral, segundo e terceiro trimestres foram questionadas quanto à intolerância ao ferro por via oral e, se presentes, foram tratadas com ferro endovenoso. Todos receberam 1000 mg de dextrano de ferro de baixo peso molecular em 250 ml de soro fisiológico normal durante 1 h sem pré-medicação, a menos que houvesse alergia a múltiplos fármacos ou asma. Neste caso, a metilprednisolona foi administrada antes da dose de teste. Quinze minutos após uma dose de teste, o restante foi infundido sobre o balanço de 1 h e não foram observados eventos adversos graves. Os inscritos foram chamados com um, dois e sete dias para avaliar se havia reações retardadas. Foram medidas quatro semanas pós-infusão ou pós-parto, concentrações de hemoglobina e parâmetros de ferro. Cinquenta e oito das 73 mulheres foram questionadas sobre o crescimento intervalado e o desenvolvimento de seus bebês. As concentrações médias pré e pós-hemoglobina foram de 9,7 e 10,8 g/dL (P < 0,00001) e ferritina de 14,5 e 126,3 ng/mL (P < 0,000001) respectivamente. Enquanto seis pacientes experimentaram reacções infusivas transitórias menores, todas resolvidas sem terapia, não foram observados eventos adversos graves. Dados para 58 lactentes, com idades entre 3 meses e 3 anos, estavam disponíveis. Um teve desenvolvimento retardado relatado que se resolveu em 11 meses, os 57 restantes foram relatados como normais. Nenhum foi diagnosticado com deficiência de ferro. Os autores concluíram que o ferro intravenoso tem menor toxicidade e, consistente com a preponderância de evidências publicadas, é mais eficaz do que o ferro oral, apoiando a aproximação do seu uso à terapia de linha de frente.

Estes dados suportam um estudo observacional publicado anteriormente pelo mesmo grupo de 189 gravidas consecutivas, não selecionadas, intolerantes ao ferro oral, do segundo e terceiro trimestres, que receberam 1000 mg de dextrano de ferro de baixo peso molecular em 1 h . As concentrações de hemoglobina aumentaram de 1-1,9 g/dL em 58% e de mais de 2 g em 24%. Anemia resolvida em 95%. Não foram observados eventos adversos graves. Os autores concluíram que uma dose grande, única e rapidamente administrada de dextrano de ferro intravenoso de baixo peso molecular foi eficaz, segura e conveniente. Um recente estudo prospectivo internacional, aberto e randomizado, comparou a carboximaltose férrica com o ferro oral. Mais participantes do estudo conseguiram a correção com a formulação intravenosa sem os frequentes efeitos colaterais gastrointestinais observados no braço de ferro oral. Em mais uma comparação prospectiva de dextrano de ferro de baixo peso molecular e carboximaltose férrica, os autores relataram um aumento da hemoglobina de 2,34-2,57 g/dL às quatro semanas sem nenhum evento adverso grave em ambos os grupos e concluíram que ambas as formulações são eficazes e seguras, com baixo risco de eventos adversos.

Não é objetivo desta revisão fornecer um compêndio exaustivo da ladainha de evidências publicadas sobre ferro intravenoso na gravidez. No entanto, os exemplos ilustrativos fornecidos são consistentes com a preponderância esmagadora de dados publicados que apóiam a segurança e eficácia de todas as formulações de ferro endovenoso na correção da deficiência de ferro nas gravidas. Um achado consistente em praticamente todas as evidências publicadas é a ausência de eventos adversos graves. Por que então existe tal resistência em incorporar o uso precoce de ferro endovenoso ao paradigma de tratamento da deficiência de ferro na gravidez entre obstetras e ginecologistas? A resposta pode ser que o folclore do medo de eventos adversos graves, que incluem anafilaxia, juntamente com o fato de nenhuma formulação de ferro intravenoso ter recebido a mais alta classificação de segurança da FDA desencoraja os obstetras que já lutam em um ambiente litigioso (particularmente nos Estados Unidos). A má interpretação de reacções de infusão menores como uma hipersensibilidade grave atenua ainda mais a sua utilização. Formulações mais antigas de ferro intravenoso constituído por dextrano de ferro de alto peso molecular, que já não estão disponíveis, foram associadas a uma incidência de hipersensibilidade severa de 1-3% . Enquanto a sacarose férrica e o gluconato férrico são seguros e eficazes, seus núcleos menores de carboidratos ligam menos fortemente o ferro elementar e impedem a administração de doses maiores do que 200-300 mg em um único ambiente, devido à liberação de quantidades maiores de ferro livre de lábios. Novas formulações nos Estados Unidos, Europa e Ásia, que incluem dextrano de ferro de baixo peso molecular, carboximaltose férrica, ferumoxitol e isomaltosídeo de ferro podem ser administrados como uma dose de reposição completa em uma única visita curta de 15-60 min, como resultado de núcleos complexos de carboidratos que ligam o ferro elementar de forma mais apertada, limitando a quantidade de ferro livre de cádmio. Essas formulações estão associadas a uma menor incidência de reações de infusão do que a sacarose férrica ou o gluconato férrico e têm uma incidência muito menor de eventos adversos graves, com uma incidência estimada de tais eventos graves de menos de 1:250.000 doses .

Estas conclusões compostas paralelamente resultam de uma grande meta-análise de 103 ensaios, compreendendo mais de 10.391 pacientes que foram tratados com ferro intravenoso, em comparação com 4044 em ferro oral, 1329 sem ferro, 3335 placebo e 155 tratados com ferro intramuscular . Nesta grande população, 935 mulheres estavam grávidas e outras 748 periparto. Parenterialmente, o ferro intramuscular é doloroso, requer múltiplas injeções, mancha as nádegas e tem sido associado a sarcomas glúteos e, posteriormente, deve ser evitado. Em geral, embora incomuns, foram observadas reações de infusão com ferro intravenoso, embora não tenha havido aumento de eventos adversos graves com ferro intravenoso em comparação aos controles, incluindo placebo (IC 95% 0,93-1,17, ensaio 97 I2 = 9%). Nenhuma diferença em segurança ou eficácia foi relatada entre as formulações estudadas, consistente com todos os estudos prospectivos, intra-institucionais retrospectivos e meta-análises .