Similitudes e diferenças na hemofilia A e B fenótipo clínico
Os numerosos episódios de hemorragia que indivíduos com hemofilia grave podem levar a incapacidade a longo prazo. Sangramentos articulares recorrentes podem resultar em artropatia grave, atrofia muscular, pseudo-tumores, e levar a dor crônica e mobilidade prejudicada que freqüentemente requer cirurgia e artroplastia para melhorar a função articular. A AH e a HB apresentam características clínicas semelhantes; entretanto, vários estudos relataram possíveis diferenças na freqüência de sangramento e no consumo de fatores,14 escores clínicos,15 e a necessidade de cirurgia ortopédica.16,17
A possível evolução clínica diferente da HB foi inicialmente sugerida em 1959 por Quick18 e foi baseada em 24 casos de HB que ele havia estudado pessoalmente. Ele observou que o HB, mesmo em sua forma mais grave, pode ser menos incapacitante e incapacitante que o HA, e que essa diferença foi especialmente pronunciada após a adolescência. Deve-se ter em mente, entretanto, que historicamente, em alguns estudos, o HB grave tem sido definido com um FIX <2% que poderia contribuir para uma tendência de sangramento menos grave em relação ao HA, geralmente definido com um FVIII <1%. Entretanto, quarenta anos após Quick, um estudo retrospectivo relatando características demográficas, admissões hospitalares e causas de morte de pacientes com hemofilia foi realizado na Escócia por Ludlam et al.19 Eles estudaram retrospectivamente 282 pacientes com hemofilia durante o período entre 1980 e 1994, que foram tratados predominantemente com terapia sob demanda. Os autores encontraram uma menor taxa de internações hospitalares para pacientes com HB em todos os níveis de gravidade, sugerindo que estes indivíduos têm um fenótipo de sangramento mais leve comparado aos pacientes com AH.
Resultados consistentes com estes foram obtidos nos EUA alguns anos mais tarde, em um estudo transversal realizado entre maio de 1998 e maio de 2002.20 Dados coletados de 4.343 homens com hemofilia entre 2-19 anos de idade incluíram idade, freqüência de sangramento, história familiar, status de seguro, procedimentos ortopédicos, uso de profilaxia, idade no diagnóstico e primeira visita ao centro de tratamento de hemofilia (HTC), freqüência de visitas, tipo de hemofilia, status de inibidor, raça/etnicidade, índice de massa corporal. Os autores destacaram o fato de que, em geral, indivíduos com HB consistentemente relataram menos episódios de sangramento, independentemente da idade ou gravidade. Curiosamente, entre os indivíduos com deficiência moderada de fatores, aqueles afetados por AH tinham um maior grau de limitação da amplitude de movimento, comparado com pessoas com HB.
uma pesquisa realizada em 2006 com o objetivo de descrever o uso de profilaxia em pacientes de todas as idades e severidades com AH ou HB no Canadá também mostrou algumas diferenças entre o tratamento com AH e HB.21 Dados sobre 2.663 indivíduos (2.161 hemofilia A, 502 hemofilia B), foram devolvidos por 22 HTC canadenses, totalizando 98% da população de hemofilia canadense. Ao comparar o uso da profilaxia, os autores relataram que 32% dos pacientes com HB grave estavam recebendo profilaxia, comparado com 69% dos pacientes com HA grave. Entretanto, não está claro se esta diferença é o resultado de uma diferença real ou percebida no fenótipo clínico ou apenas reflete a abordagem terapêutica tradicional para pacientes com HB.
Entretanto, um estudo subseqüente relatou resultados similares. Em um projeto visando a construção de uma pontuação composta (Hemophilia Severity Score, HSS) para avaliar a gravidade da doença, Schulman et al. avaliaram 100 pacientes afetados por HA (n=67) e HB (n=33).15 Isto foi planejado como uma medida abrangente da gravidade clínica da doença e levou em consideração o número de hemorragias articulares por ano, a pontuação articular ortopédica, e o consumo anual de FVIII. Curiosamente, o SSH foi maior para a AH grave do que para a HB grave (mediana=0,29; IQR=0,23-0,45) (P= 0,031). Este resultado não foi replicado em uma validação externa subseqüente do escore em um estudo menor, de um único centro na Itália. Neste caso, 65 pacientes consecutivos de hemofilia (57 com HA, 8 com HB) foram inscritos, e nenhuma diferença no escore de HSS foi encontrada entre HA e HB (mediana=0,87 para HA grave vs. 0,91 em pacientes com HB grave).22
Um estudo adicional que indiretamente mostrou uma possível diferença no fenótipo clínico de HA grave comparado ao HB foi publicado alguns anos depois. Este estudo monocêntrico, caso-controle, foi realizado na Itália para avaliar o papel do genótipo e do potencial endógeno da trombina (ETP) como possíveis preditores do fenótipo clínico de pacientes afetados por hemofilia grave.3 Os autores avaliaram pacientes que apresentavam uma tendência extremamente leve ao sangramento (n=22), em comparação com aqueles que apresentavam uma tendência típica ao sangramento (n=50). Neste estudo, a probabilidade de ter uma forma mais branda da doença foi cinco vezes maior em pacientes com HA grave.3
Mais recentemente, foi publicado um estudo retrospectivo canadense de um único instituto avaliando possíveis diferenças entre freqüência de sangramento e uso de concentrado de fatores entre pacientes adultos com HA grave e moderada e HB.14 Sessenta e oito pacientes com HA (58 graves, 10 moderados) e 20 pacientes com HB (15 graves, 5 moderados) foram estudados entre 2001 e 2003. Embora não tenha sido observada diferença significativa em termos de consumo de fatores entre os dois grupos, 10 dos 68 (14,7%) pacientes com AH tiveram procedimentos cirúrgicos para corrigir complicações músculo-esqueléticas, em comparação a apenas 1 dos 21 (4,7%) no grupo de pacientes com HB. Os eventos de sangramento também foram mais frequentes no grupo de AH. Um total de 2.800 eventos de sangramento foi relatado no grupo com AH grave (média 16/paciente/ano) enquanto 502 sangramentos totais foram relatados entre os pacientes com AH grave (média 11/paciente/ano). A diferença no número médio de sangramentos por ano foi ainda mais pronunciada quando consideramos pacientes com deficiência de fator moderada: 4,6 para HA (n=10) e 1,06 para HB (n=5) pacientes.
Porém, alguns anos depois, um estudo de pacientes pediátricos com HA e HB mostrou resultados aparentemente contrastantes;23 no geral, este estudo mostrou uma gravidade similar no fenótipo de sangramento durante o estágio inicial da doença em hemofilia grave e moderada A e B.
A coorte de pacientes nesta análise foi composta de pacientes consecutivos de HA e HB severos e moderados do estudo PedNetHaemophilia Registry e pacientes com HA severo do estudo RODIN. Um total de 582 pacientes com AH grave e 76 com HB grave foram incluídos e não houve diferença na idade na primeira exposição ao fator de coagulação (0,81 vs. 0,88 anos; P=0,20), idade na primeira hemorragia (0,82 vs. 0,88 anos; P=0,36), ou idade na primeira hemorragia articular (1,18 vs. 1,20 anos; P=0,59).23 Entretanto, deve-se ter em mente que este estudo diferiu substancialmente dos demais com relação a: a) idade (população pediátrica vs. 0,88 anos; P=0,36), ou idade na primeira hemorragia articular (1,18 vs. 1,20 anos; P=0,59).23 adultos); b) uso extensivo de profilaxia (os autores relataram uma intenção uniforme de tratar com profilaxia contínua em 90% dos pacientes nascidos entre 1 de janeiro de 2000 e 1 de janeiro de 2010); c) tipo de resultados avaliados (características de sangramento durante o estágio inicial da doença em comparação com o fenótipo de sangramento tardio e complicações músculo-esqueléticas). É interessante considerar que, para todos os parâmetros deste estudo, houve uma tendência não significativa para uma idade mais precoce de sangramento em pacientes com AH versus HB.
Um suporte robusto para as diferentes freqüências de episódios de sangramento entre os dois vem de dois estudos recentes recrutando pacientes com AH e HB, todos tratados sob demanda, para estudos de fase III com produtos recombinantes de ação prolongada.24,25 Esses estudos mostraram claramente que, no momento da inscrição, as taxas de sangramento anualizadas no ano anterior à entrada nos estudos foram significativamente maiores em pacientes com AH.
Uma contribuição significativa para a compreensão da possível evolução diferente da artropatia hemofílica em AH e HB foi produzida por Melchiorre et al. em 2016.26 Neste estudo, incluindo a maioria dos pacientes adultos, os autores mostraram que o escore ultrassonográfico foi significativamente pior em AH quando comparado para idade e frequência de hemartrose. Da mesma forma, o escore clínico da Federação Mundial de Hemofilia no grupo HB foi menor, indicando uma artropatia menos grave do que em pacientes com AH com um número total de hemartroses semelhante. Além disso, a análise da osteoprotegerina circulante (que desempenha um papel protetor para o osso subcondral) e ativador receptor do fator nuclear-kB e RANK ligand (envolvidos na ativação osteoclasta e nas erosões ósseas) mostrou um perfil mais favorável em pacientes com HB. Resultados consistentes foram obtidos com a análise histológica realizada no tecido sinovial coletado desses pacientes. Em conjunto, estes dados confirmaram uma evolução menos severa da artropatia em pacientes com HB e ampliaram nosso entendimento dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes às diferentes taxas de deterioração articular e gravidade da doença.
Dados publicados em 2018 por Mancuso et al.,27 relatando um estudo visando o desenvolvimento e validação de critérios para definir hemofilia clinicamente severa (CSH), mostraram novamente que a deficiência de FIX está associada a um fenótipo clínico mais leve quando comparamos pacientes com a mesma atividade de fator residual. Neste estudo, os autores avaliaram a capacidade do FVIII/FIX residual circulante medido no diagnóstico utilizando um ensaio de coagulação em uma etapa para discriminar um fenótipo clínico grave (definido a priori como escore de CSH >3). Importante, os resultados mostraram uma sensibilidade de 0,87 para FVIII mas apenas 0,68 (IC95%: 0,43-0,87) para o FIX, considerando um corte de 1 UI/dL. Neste estudo, 65,5% (156 de 238) dos pacientes com AH grave e 41,2% (13 de 31) dos pacientes com HB grave apresentaram um escore de CSH >3. A maior proporção de pacientes com AH com escore de gravidade >3 sugere também nesta coorte de pacientes o possível fenótipo mais leve em pacientes com HB. Entre os pacientes com doença grave, a probabilidade de ter uma forma clinicamente mais grave de sintomas de sangramento na AH foi de 2,63 (IC95%: 1,23, 5,64). Estes resultados foram recentemente confirmados também em um estudo sobre pacientes com AH e HB com doença leve.28