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Um catalisador (centro) baseado em irídio (bola azul) pode cortar um átomo de hidrogênio (bolas brancas) de um grupo terminal de metilo (superior e inferior esquerdo) para adicionar um composto de boro oxigênio (rosa e vermelho) que é facilmente trocado por grupos químicos mais complicados. A reação funciona em cadeias simples de hidrocarbonetos (reação superior) ou compostos de carbono mais complicados (reação inferior). A seletividade requintada desta reação catalítica é devida ao grupo metilo (amarelo) que foi adicionado ao catalisador de irídio. As bolas pretas são átomos de carbono; o vermelho é oxigénio; o rosa é boro. (UC Berkeley imagem de John Hartwig)
A ligação química mais comum no mundo vivo – aquela entre carbono e hidrogênio – há muito resiste às tentativas dos químicos de abri-la, frustrando os esforços para adicionar novos sinos e assobios às moléculas antigas baseadas em carbono.
Agora, após quase 25 anos de trabalho de químicos na Universidade da Califórnia, Berkeley, essas ligações de hidrocarbonetos – dois terços de todas as ligações químicas no petróleo e plásticos – renderam-se completamente, abrindo a porta para a síntese de uma grande variedade de novas moléculas orgânicas, incluindo drogas baseadas em compostos naturais.
“As ligações carbono-hidrogênio são geralmente parte da estrutura, a parte inerte de uma molécula”, disse John Hartwig, da Cátedra Henry Rapoport de Química Orgânica da UC Berkeley. “Tem sido um desafio e um santo graal de síntese ser capaz de fazer reações nestas posições porque, até agora, não houve nenhum reagente ou catalisador que permita adicionar qualquer coisa na mais forte destas ligações”
Hartwig e outros pesquisadores tinham mostrado anteriormente como adicionar novos grupos químicos nas ligações C-H que são mais fáceis de quebrar, mas eles só poderiam adicioná-los às posições mais fortes das cadeias simples de hidrocarbonetos.
Na edição de 15 de maio da revista Science, Hartwig e seus colegas da UC Berkeley descreveram como usar um catalisador recém-projetado para adicionar grupos químicos funcionais à mais dura das ligações carbono-hidrogênio para quebrar: as ligações, tipicamente na cabeça ou cauda de uma molécula, onde um carbono tem três átomos de hidrogênio ligados, o que é chamado de grupo metilo (CH3).
“As ligações C-H primárias, as de um grupo metilo no final de uma cadeia, são as menos ricas em electrões e as mais fortes”, disse ele. “Eles tendem a ser os menos reativos das ligações C-H”
UC Berkeley pós-doutorado Raphael Oeschger descobriu uma nova versão de um catalisador baseado no irídio metálico que abre uma das três ligações C-H em um grupo terminal metílico e insere um composto de boro, que pode ser facilmente substituído por grupos químicos mais complexos. O novo catalisador era mais de 50 vezes mais eficiente do que os catalisadores anteriores e igualmente fácil de trabalhar com.
“Agora temos a capacidade de fazer estes tipos de reacções, o que deve permitir às pessoas fazer rapidamente moléculas que não teriam feito antes”, disse Hartwig. “Eu não diria que estas são moléculas que não poderiam ter sido feitas antes, mas as pessoas não as fariam porque levaria muito tempo, muito tempo e esforço de pesquisa, para fazê-las.”
O pagamento poderia ser enorme. A cada ano, quase um bilhão de quilos de hidrocarbonetos são usados pela indústria para fazer solventes, refrigerantes, retardadores de fogo e outros produtos químicos e são o ponto de partida típico para sintetizar drogas.
‘Expert surgery’ on hydrocarbons
Para provar a utilidade da reação catalítica, o colega de pós-doutorado da UC Berkeley Bo Su e seus colegas de laboratório usaram-no para adicionar um composto de boro, ou borano, a um átomo de carbono terminal, ou primário, em 63 estruturas moleculares diferentes. O borano pode então ser trocado por qualquer número de grupos químicos. A reação visa especificamente as ligações C-H do terminal, mas funciona em outras ligações C-H quando uma molécula não tem um terminal C-H.
John Hartwig em seu escritório da UC em Berkeley. (Foto cortesia da Faculdade de Química da UC Berkeley)
“Nós fazemos uma ligação boro-carbono usando boranos como reagentes – eles estão a apenas alguns passos do veneno de formiga, ácido bórico – e essa ligação boro-carbono pode ser convertida em muitas coisas diferentes”, disse Hartwig. “Classicamente, você pode fazer uma ligação de oxigênio-carbono a partir disso, mas também pode fazer uma ligação de nitrogênio-carbono, uma ligação de carbono-carbono, uma ligação de flúor-carbono ou outras ligações de halogênio-carbono”. Assim, uma vez feita essa ligação de carbono e boro, há muitos compostos diferentes que podem ser feitos.”
O químico orgânico Varinder Aggarwal da Universidade de Bristol referiu-se à reação catalítica como “cirurgia especializada” e caracterizou a nova técnica da UC Berkeley como “sofisticada e inteligente”, segundo a revista Chemical and Engineering News
Uma aplicação potencial, disse Hartwig, é alterar os compostos naturais – produtos químicos de plantas ou animais que têm propriedades úteis, como a atividade antibiótica – para torná-los melhores. Muitas empresas farmacêuticas hoje estão focadas em produtos biológicos – moléculas orgânicas, como proteínas, usadas como drogas – que também poderiam ser alteradas com esta reação para melhorar sua eficácia.
“No curso normal, você teria que voltar e refazer todas essas moléculas desde o início, mas esta reação poderia permitir que você apenas as faça diretamente”, disse Hartwig. “Este é um tipo de química que lhe permitiria tomar aquelas estruturas complexas que a natureza faz que têm uma atividade biológica inerente e melhorar ou alterar essa atividade biológica fazendo pequenas mudanças na estrutura”
Ele disse que os químicos também poderiam adicionar novos grupos químicos às extremidades das moléculas orgânicas para prepará-las para polimerização em longas cadeias nunca antes sintetizadas.
“Poderia permitir-lhe tomar moléculas que seriam naturalmente abundantes, moléculas de origem biológica como os ácidos gordos, e ser capaz de derivatizá-las na outra extremidade para fins de polímero”, disse ele.
A longa história daUC Berkeley com ligações C-H
Os químicos há muito que tentam fazer adições direccionadas às ligações carbono-hidrogénio, uma reacção referida como activação C-H. Um sonho ainda não alcançado é converter o metano – um subproduto abundante, mas muitas vezes desperdiçado, da extração de petróleo e um potente gás de efeito estufa – em um álcool chamado metanol que pode ser usado como ponto de partida em muitas sínteses químicas na indústria.
Robert Bergman, o Gerald E. K. Ramo Distinto Professor, emérito do Departamento de Química.
Em 1982, Robert Bergman, hoje professor emérito de química da UC Berkeley, primeiro mostrou que um átomo de irídio poderia quebrar uma ligação C-H numa molécula orgânica e se inserir e um ligante ligado entre o carbono e o hidrogênio. Embora fosse um grande avanço na química orgânica e inorgânica, a técnica era impraticável – exigia um átomo de irídio por ligação C-H. Dez anos depois, outros pesquisadores encontraram uma maneira de usar o irídio e outros metais chamados de transição, como o tungstênio, como catalisador, onde um único átomo poderia quebrar e funcionar milhões de ligações C-H.
Hartwig, que era um estudante de pós-graduação com Bergman no final dos anos 80, continuou a bater em ligações C-H não reativas e em 2000 publicou um artigo em Science descrevendo como usar um catalisador à base de ródio para inserir boro em ligações C-H terminais. Uma vez inserido o boro, os químicos podiam facilmente trocá-lo por outros compostos. Com melhorias subsequentes à reação e a mudança do metal de ródio para irídio, alguns fabricantes utilizaram esta reação catalítica para sintetizar as drogas modificando diferentes tipos de ligas C-H. Mas a eficiência das reações nas ligações de metil C-H nas extremidades das cadeias de carbono permaneceu baixa, porque a técnica exigia que os produtos químicos reativos também fossem o solvente.
Com a adição da nova reação catalítica, os químicos podem agora colar produtos químicos em praticamente qualquer tipo de ligação carbono-hidrogênio. Na reação, o irídio corta um átomo terminal de hidrogênio, e o boro o substitui; outro composto de boro flutua para longe com o átomo de hidrogênio liberado. A equipe anexou um novo ligante ao irídio – um grupo metilo chamado 2-metilfenantrolina – que acelerou a reação de 50 a 80 vezes em relação aos resultados anteriores.
Hartwig reconhece que estes experimentos são um primeiro passo. As reacções variam de 29% a 85% no rendimento do produto final. Mas ele está trabalhando em melhorias.
“Para nós, isso mostra, sim, você pode fazer isso, mas precisaremos fazer catalisadores ainda melhores. Sabemos que o objectivo final é alcançável se conseguirmos aumentar ainda mais as nossas taxas por um factor de 10, digamos. Então, devemos ser capazes de aumentar a complexidade das moléculas para esta reação e alcançar maiores rendimentos”, disse Hartwig. “É um pouco como uma milha de quatro minutos”. Quando você sabe que algo pode ser alcançado, muitas pessoas são capazes de fazê-lo, e a próxima coisa que você sabe é que estamos correndo uma milha de três e três quartos de minutos”
Outros co-autores do trabalho são Isaac Yu, um estudante de pós-graduação do primeiro ano; antigo estudante visitante Christian Ehinger, agora na ETH Zürich, uma universidade pública de pesquisa na Suíça; o pós-doutorando Erik Romero e o estudante de graduação Sam He.