Oncologia molecular e clínica

Introdução

Terapia de triodalidade que consiste em quimioradioterapia por indução (TRC) seguida de cirurgia é uma opção de tratamento potencial para câncer de pulmão não pequeno porte localmente avançado(NSCLC). Dois ensaios randomizados fase III investigaram o efeito prognóstico da cirurgia após a TRC por indução em pacientes com metástase linfonodal mediastinal (1,2). Embora estes estudos não tenham demonstrado um benefício da adição da cirurgia na população geral de pacientes, a análise do estudo intergrupal 0139 indicou que a ressecção cirúrgica após a TRC por indução foi benéfica para aqueles que não realizaram a pneumonectomia, sugerindo fortemente o significado da seleção apropriada do paciente (2).Assim, a identificação de fatores para a seleção de pacientes passíveis de se beneficiar da terapia de trimodalidade é crucial para determinar a estratégia terapêutica ótima.

Os fatores clínicos estimados antes do início da terapia são potenciais preditores de maus resultados do paciente. Entre estes fatores, a origem do tumor de lobo inferior foi relatada por vários investigadores para ser associada a um prognóstico desfavorável de pacientes tratados de forma insurgente (3-5). Entretanto, resultados controversos, obtidos de pacientes com NSCLC em estágio inicial, sugeriram que não há diferença prognóstica de acordo com a localização do tumor (6).

Neste estudo, investigamos retrospectivamente a significância prognóstica da localização tumoral em pacientes NSCLC com doença clínica (c) N2/3 recebendo terapia de trimodalidade.

Patientes e métodos

Patientes

TRC tem sido utilizada para NSCLC localmente avançado no Hospital Universitário de Okayama desde 1998 (7,8). Dentre os102 pacientes do NSCLC que foram submetidos à TRC por indução seguida de surtos entre janeiro de 1999 e novembro de 2011 em nossa instituição, 76 pacientes com doença cN2/3 estágio III foram matriculados neste estudo retrospectivo. Os prontuários dos pacientes do NSCLC que foram submetidos à TRC por indução seguida de cirurgia foram revisados. O estadiamento foi realizado de acordo com a Associação Internacional do Estudo do Sistema de Estadiamento de TNM para o NSCLC, 7ª edição(9). O estágio da doença foi determinado através de radiografia de tórax, tomografia computadorizada de tórax e abdome (TC), ressonância magnética cerebral (RM), radionuclídeo ou tomografia de pósitronemissão de 18-fluoro-2-deoxiglicose e broncoscopia. Os linfonodos regionalmediastinais para cada lobo foram definidos da seguinte forma: lobo superior direito (LSE) para os gânglios mediastinais superiores, lobo médio direito (LML) para os gânglios mediastinais superiores e subcarcinais, lobo inferior direito (LDL) para os gânglios mediastinais subcarcinais e inferiores, lobo superior esquerdo (LSE) para os gânglios mediastinais superiores e lobo inferior esquerdo (LBI) para os gânglios mediastinais subcarcinais e inferiores.Os linfonodos metástáticos que se estendem sobre os gânglios regionais foram definidos como além dos regionais. A mediastinoscopia cervical foi realizada em uma proporção de pacientes para avaliar estações de nódulos bilaterais. 2 e 4 e estação subcarinal 7,

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Revisão Institucional da Universidade de Okayama, Okayama, Japão.

Terapia de indução, cirurgia e tratamento adjuvante

TRC de indução foi realizada conforme descrito anteriormente(7). Em resumo, o docetaxel (40mg/m2) foi administrado por via intravenosa seguido de bycisplatina (40 mg/m2) antes da radioterapia nos dias 1 e 8. A quimioterapia foi repetida com intervalo de 3 ou 4 semanas. A radioterapia foi iniciada no primeiro dia de quimioterapia com um acelerador linear de 6-10 VM. Uma dose total de radiação de 40-60 Gy foi planejada usando um protocolo de fracionamento convencional (2 Gy/dia). O volume original incluiu o local do tumor primário, com margem de 2 cm em torno da massa, o hilo ipsilateral e toda a largura do mediastino, com margem de 1 cm em torno da região radiograficamente visível de acometimento, estendendo-se de forma inferior a 2 cm abaixo da carina ou 2 cm abaixo da tumormass radiograficamente identificada. Após a indução da TRC, os pacientes foram avaliados quanto à resposta ao tratamento. Pacientes sem doença progressiva (TRC)e/ou em bom estado geral foram submetidos à cirurgia.

O procedimento cirúrgico foi determinado com base na extensão da doença antes da terapia de indução. A ressecção com reconstrução da parede torácica ou dos vasos principais foi realizada quando necessário. O coto brônquico foi coberto com tecido de pericardialfato ou pedículo muscular intercostal. Quando foi realizada a secção de sleeveresection, o omentum maior foi usado para embrulhar a anastomose. Embora a toracotomia póstero-lateral fosse a abordagem básica, foi empregada uma esternotomia mediana ou uma abordagem por alçapão para pacientes com metástase dos gânglios mediastinais supraclavicular ou contralateral, ou na fixação de grandes vasos, como a artéria pulmonar principal, para garantir a ressecção segura. Para pacientes com lesões do lobo primarilétero, os gânglios linfáticos das estações 8 e 9 foram também ressecados. O tratamento pós-operatório foi deixado a critério do primaryphysician′s.

Estimativa

Resposta radiológica foi avaliada usando os critérios do Grupo de Oncologia do EasternCooperative (ECOG) com certas modificações, como relatado anteriormente, e foi classificada como resposta ascompleta (RC), resposta parcial (RP), doença estável (SD) e DP (7,10). As complicações anastomóticas incluíram fístula broncopleural ou brônquica, sangramento, bronquiestenose e malacia. Como parte do acompanhamento de rotina, a TC de tórax e abdômen e o exame de ressonância magnética cerebral foram repetidos por pelo menos 3 meses durante os primeiros 2 anos e a cada 6 meses, durante os 3-5 anos após a conclusão da trimodalidade-terapia.

Análise estatística

A sobrevivência global (SO) e a sobrevivência livre de doença (SDF) foram calculadas a partir da data de início da indução da TRC até a data do óbito ou do último seguimento para SO e morte não confirmada por qualquer causa ou recidiva da doença em um local local local para SDF. A recidiva locorregional foi definida como aquela que se desenvolve no tórax ipsilateral ou mediastino e a recidiva distante como aquela que se desenvolve em qualquer outro local.

O teste de Wilcoxon rank-sum e o exato Fisher′s foram usados para comparar as diferenças entre dois grupos, conforme apropriado. Uma análise univariada de SO e DFS foi realizada utilizando o método de Kaplan-Meier com o teste de log-rank. Todos os dados foram analisados usando o software JMP, versão 9.0.0 (SAS InstituteInc., Cary, NC, EUA). Os testes estatísticos foram bifaceados e P<0,05 foi definido como indicando diferenças estatisticamente significantes.

Resultados

Características do paciente

Entre janeiro de 1999 e novembro de 2011, um total de102 pacientes do NSCLC foram submetidos à cirurgia após CRT no Hospital da Universidade de Okayama. Foram excluídos os pacientes com tumores Pancoast ou doença cN0/1. Como resultado, 76 pacientes com a doença cN2/3 foram incluídos neste estudo retrospectivo. As características dos pacientes estão resumidas na Tabela I. A idade média dos pacientes foi de 60 anos (variação, 31-76 anos). Os 76 pacientes incluíam 53 homens e 23 mulheres, 43 com adenocarcinomas e 33 com withnon-adenocarcinomas. Dos 76 pacientes, 44 tinham estágio IIIA e 32 tinham doença do estágio IIIB. Os tumores primários estavam localizados no MTR (N=33), MML (N=5), MTR (N=11), MSL (N=20) e LBI (7 pacientes). A metástase linfonodal mediastinal foi confirmada patologicamente em 36 pacientes por mediastinoscopia ou biópsia endobrônquica guiada por ultra-som antes da indução da TRC.

Terapia de trimodalidade

Dos 76 pacientes, 49 tinham completado a TRC de indução planejada sem redução da dose de quimioterapia orradioterapia. As toxicidades foram semelhantes às anteriormente descritas (7). A mediana da dose de radiação foi de 46 Gy. A resposta radiológica foi RC em 1 paciente(1,3%), RP em 35 (46,1%) e DP em 40 (52,6%), enquanto não foram relatados casos de DP (Tabela I). Lobectomia foi realizada em 54 pacientes, lobectomia de manga em 10, bilobectomia em 7 e pneumonectomia em 5 pacientes. Todos os pacientes foram submetidos à ressecção completa, com margem brônquica negativa, confirmada por secção congelada. O tempo médio de internação hospitalar pós-operatória foi de 23 dias. Complicações pulmonares graves no pós-operatório, incluindo complicações anastomóticas e empiema, ocorreram em 4 pacientes. Não houve relato de trimodalidade no tratamento – mortalidade relacionada.

Resposta ao tratamento específico do lobo e sobrevivência

As características dos pacientes e a resposta ao tratamento total em pacientes com tumores não lobo inferior e lobo inferior estão representadas na Tabela I. Houve diferença tão significativa na incidência de nodalmetástase regional entre os tumores de lóbulo não inferior e os de lóbulo inferior. Os tumores de lobo inferior foram associados a uma maior incidência de metástases além das metástases nodais regionais em comparação aos tumores de lóbulo não inferior (61,1 vs. 20,7%,respectivamente; P=0,0016). Respostas radiológicas (RC ou RP) weredocumentais em 27 (46,6%) dos pacientes com tumores de lobo não inferior e 9(50,0%) dos pacientes com tumores de lobo inferior (P=0,72). Complicações severas pós-operatórias, incluindo empiema e anastomoticcomplicações, ocorreram em 2 pacientes (3,4%) com tumores de lobo não inferior e 2 (1,1%) com tumores de lobo inferior (P=0,24). O tratamento adjuvante foi administrado a 25 pacientes (43,1%) com tumores de lobo não inferior e 5(27,8%) com tumores de lobo inferior (P=0,28).

Na época da análise dos dados em junho de 2013, as OS de 5 anos e a DFS eram de 69,4 e 53,5%, respectivamente. O período médio de seguimento foi de 64 meses. Para esclarecer os fatores prognósticos pré e pós-tratamento, analisamos separadamente os fatores prognósticos relacionados ao pré-tratamento e ao pós-tratamento. O fator pré-tratamento-prognóstico significativo para OS foi a localização e presença de tumores além das metástases nodais regionais. Os fatores prognósticos significativos para SDF foram localização do tumor, estágio cN e presença de metástases nodais além das metástases regionais (Tabela II). Dentre os fatores relacionados ao tratamento, não houve fator prognóstico significativo para SAF, enquanto a respostaradiológica foi o único fator prognóstico significativo para SAF.

Para todo o grupo de pacientes, os tumores de lobo inferior foram associados com OS e DFS significativamente mais curtos em comparação com outros locais (OS, P=0,022; e DFS, P=0,0007; Fig. 1A e B). As respectivas OS e FDFS de 5 anos foram 77,0 e 64,4% para tumores sem lobo inferior e 37,9 e 20,1% para tumores de lóbulo inferior. A doença recaiu como distantmetástase em 14 e recidiva locorregional em 5 pacientes com tumores de lobo inferior e como metástase distante em 11 e recidiva locorregional em 2 pacientes com tumores de lobo inferior(P=0,67).

Quando a análise foi limitada à doença N2/3 patologicamente comprovada antes da TRC por indução (n=36), os pacientes com tumores de lobo inferior tendiam a apresentar uma OS desfavorável (P=0,068) e FDFS (P=0,0075) em comparação aos pacientes com tumores de lobo não inferior(Tabela III). Os respectivos 5 anosOS e DFS foram 80,4 e 66,0% nos pacientes com tumores de lóbulo não inferior e 38,1 e 14,3% naqueles com tumores de lóbulo inferior.

Discussão

Neste estudo, demonstramos que tumores oriundos do lobo inferior estavam associados a um mau prognóstico em pacientes internados com NSCLC localmente avançado tratados com trimodalidadeterapia. As características dos pacientes foram semelhantes entre os dois grupos e não houve diferenças significativas no efeito da TRC por indução entre pacientes com tumores não lobo inferior e aqueles com origem tumoral de lobo inferior.

Uma possível explicação para nossos resultados é que, no momento do diagnóstico, os pacientes NSCLC com tumores decorrentes do lobo inferior tinham uma doença mais extensa do que o esperado. Rocha etal (11) demonstrou em seu estudo de coorte prospectivo de 109 pacientes com NSCLC que uma lobelocalização inferior do tumor primário estava significativamente associada aupstaging após cirurgia para NSCLC em estágio inicial (cstage I/II).Kudo et al (5) também relataram em seu estudo de coorte retrospectivo de 978 pacientes NSCLC que as taxas de OS foram semelhantes entre pacientes com tumores LBI e aqueles com tumores LBI, independentemente do estágio, embora as taxas de OS de 5 anos tenham sido significativamente mais baixas para tumores LBI em comparação com tumores não LBI entre pacientes com metástase linfonodal esquerda. De fato, nossos resultados demonstraram que os tumores de lobo inferior estavam associados a uma incidência tão significativamente maior de metástases nodais além das metástases regionais, em comparação com os tumores de lobo não inferior. Além disso, tem sido relatado que tumores LLL tendem anatomicamente a metástase para os nódulos mediastinais do tronco médio por meio de nódulos subcarcinais mais readilicomparados a tumores RLL (12). Considerando essas observações, a maior taxa de nodemetástase linfática de tumores de lobo inferior possivelmente contribui para o prognóstico desfavorável em pacientes com tais tumores entre a população de pacientes com o mesmo estágio, com base na avaliação radiográfica. Não houve diferença significativa em OS e DFS entre tumores originados no lobo inferior direito ou esquerdo. Nossos achados, juntamente com os de estudos anteriores, também sugerem que a localização do tumor pode ser um fator prognóstico e deve ser incluída como fator de estratificação no desenho de estudos randomizados, como o ensaio intergrupal 0139. A distribuição desequilibrada da localização tumoral em cada braço pode afetar significativamente o resultado do tratamento em estudos randomizados.

Não houve diferença estatisticamente significativa nos efeitos da TRC por indução entre os tumores não lobo inferior e os lobetumores inferiores, embora estes últimos estivessem associados a uma taxa de RC mais baixa (tumores lobo inferior vs. tumores não lobo inferior, 22,2vs. 31,0%). Os tumores de lóbulo inferior podem geralmente ser mais afetados pelo movimento birespiratório durante a radioterapia do que os tumores de lóbulo não inferior e os campos de radiação podem ser mais largos nos de lóbulo inferior do que nos de lóbulo não inferior (13). Embora a razão exata não seja conhecida, a diferença no movimento respiratório durante a radiação pode ser responsável pelo mau prognóstico de pacientes com lobetumores inferiores.

As limitações deste estudo incluem sua natureza retrospectiva e o pequeno tamanho da amostra, sugerindo que um viés de seleção tão significativo pode estar presente. Além disso, o estágio N2/3 não foi confirmado patologicamente antes da indução da TRC e certos casos foram superestimados como estágio avançado. Portanto, realizamos uma análise limitada aos 36 casos de doença N2/3 patologicamente comprovada. Houve uma tendência de má sobrevida em pacientes com tumores de lobo inferior em comparação com aqueles com tumores de lobo não inferior.

Em conclusão, os tumores provenientes dos lobos inferiores dos pulmões foram encontrados como um fator de mau prognóstico em pacientes NSCLCLC com doença N2/3 recebendo terapia de trimodalidade. Nossos resultados sugerem que, ao projetar estudos randomizados para NSCLC localmente avançados com metástase mediastinal, particularmente quando a terapia de trimodalidade está incluída no protocolo, a localização do tumor deve ser considerada como um fator de estratificação.

Acknowledgements

Katsuyuki Hotta recebeu honorários da ChugaiPharmaceutical, Eli Lilly Japan e Pfizer. Katsuyuki Kiura recebeu honorários da AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, DaiichiSankyo, Eli Lily, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi-Aventis e Taiho Pharmaceutical.

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