O Sistema Bethesda 2017 para Reporte de Citopatologia da Tiróide

Introdução

Com o seu início, o Sistema Bethesda para Reporte de Citopatologia da Tiróide (TBSRTC) estabeleceu um sistema padronizado de relatórios com um número limitado de categorias de diagnóstico para espécimes de aspiração fina de agulha (FNA) da tiróide. Usando o TBSRTC, os citopatologistas podem comunicar suas interpretações ao médico referente em termos sucintos, inequívocos e clinicamente úteis (1-3).

TBSRTC tem sido amplamente adotado nos Estados Unidos e em muitos lugares do mundo e tem sido endossado pela Associação Americana de Tiróide (4). Melhorou a comunicação e forneceu um modelo uniforme para o compartilhamento de dados entre os investigadores. Desde a sua aceitação na prática clínica, no entanto, surgiram questões sobre o uso adequado das categorias de diagnóstico, os riscos associados à malignidade e a gestão adequada. Até 2016, tinha chegado o momento de considerar revisões. A revisão de 2017 aqui descrita foi inspirada por novos dados e novos desenvolvimentos no campo da patologia da tireóide: diretrizes revisadas para o tratamento de pacientes com nódulos da tireóide (4), a introdução de testes moleculares como complemento ao exame citopatológico e a reclassificação da variante folicular não-invasiva do carcinoma papilífero da tireóide como neoplasia folicular não-invasiva da tireóide com características nucleares tipo papilífero (NIFTP) (5). Grande parte do trabalho de base para esta revisão foi estabelecido por um simpósio intitulado “The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC)”: Passado, Presente e Futuro” no Congresso Internacional de Citologia de 2016 em Yokohama, Japão. Os preparativos para o simpósio começaram 12 meses antes com a designação de um grupo diretor e a nomeação de um painel internacional de 16 citopatologistas e um endocrinologista, cuja tarefa era rever e resumir a literatura publicada em inglês desde a introdução do TBSRTC.

O simpósio, moderado pelos Drs. Syed Ali e Philippe Vielh, aconteceu em 30 de maio de 2016, e as discussões e recomendações do simpósio foram resumidas em uma publicação de Pusztaszeri et al. (6). Com base na recomendação do painel, as seis categorias gerais originais (“nondiagnóstico/insatisfatório” , “benigno”, “atipia de significado indeterminado/lesão folicular de significado indeterminado” , “neoplasia folicular/suspiciosa para uma neoplasia folicular” , “(7). A revisão de 2017 foi mantida e um atlas revisado está no prelo, com capítulos atualizados e ampliados dedicados a essas categorias e definições refinadas, critérios morfológicos e notas explicativas (7).

Formato do Relatório

Para clareza da comunicação, o BSRTC de 2017 continua a recomendar que cada relatório comece com uma categoria de diagnóstico geral. Por serem mais ambíguas e menos descritivas, apenas as designações numéricas (por exemplo, “Bethesda III”) são desencorajadas para fins de relato citológico, embora as designações numéricas possam ser usadas em conjunto com o nome da categoria, por exemplo, “atipia de signficância indeterminada (Bethesda III)”

As seis categorias diagnósticas gerais permanecem inalteradas e são mostradas em maiúsculas na Tabela 1. Algumas categorias têm dois nomes alternativos. Um laboratório deve escolher o que prefere e usá-lo exclusivamente para essa categoria. Os termos sinônimos (por exemplo, AUS e FLUS) não devem ser usados para denotar duas interpretações distintas. Cada uma das categorias tem um risco implícito de câncer (variando de 0% a 3% para a categoria benigna a praticamente 100% para a categoria maligna) que o vincula a uma diretriz de manejo clínico baseada em evidências (Tabela 2).

Para algumas das categorias gerais, algum grau de subcategorização pode ser informativo e é freqüentemente apropriado (ver Tabela 1). Comentários descritivos adicionais (além dessa subcategorização) são opcionais e são deixados ao critério do citopatologista.

Notas e recomendações não são necessárias mas podem ser úteis em certas circunstâncias, particularmente se as características citomorfológicas levantarem a possibilidade de NIFTP. Alguns laboratórios, por exemplo, podem desejar declarar o risco de malignidade (ROM) associado à categoria geral, com base em seus próprios dados ou naqueles encontrados na literatura.

A tabela 2 mostra os riscos revistos de malignidade (ROM) com base em dados desde 2010. A NIFTP acrescentou uma ruga a este respeito ao excluir a variante folicular não-invasiva do carcinoma papilífero da tiróide da lista de carcinomas da tiróide. O NIFTP é, no entanto, uma “doença cirúrgica” – a cirurgia é necessária para esses nódulos – e a Tabela 2 mostra “ROMs” calculadas de duas formas: quando o NIFTP não é considerado maligno e quando o NIFTP ainda está incluído entre os “carcinomas”. As estimativas de maior risco têm indiscutivelmente maior relevância clínica porque são definidas para doença cirúrgica.

Nondiagnóstico ou Insatisfatório

Todos os FNA da tireóide devem ser avaliados para adequação da amostra. Amostras inadequadas são relatadas como “não-diagnóstico” (ND) ou “insatisfatório” (UNS). Exemplos incluem amostras com sangue obscurecido, má preservação de células e uma amostra insuficiente de células foliculares. Para que uma amostra de FNA da tiróide seja satisfatória para avaliação (e benigna), são necessários pelo menos seis grupos de células foliculares benignas, cada grupo composto de pelo menos 10 células. A exigência mínima para o tamanho do grupo permite determinar (pela uniformidade do espaçamento nuclear) se ele representa um fragmento de um macrofólio.

Dado que a grande maioria dos nódulos ND/UNS provam ser benignos, pode-se questionar se os critérios de adequação são muito rigorosos. Diminuir o número necessário de células foliculares pouparia a muitos pacientes um FNA repetido. Dados preliminares sugerem que isso reduziria substancialmente as interpretações do ND/UNS sem afetar significativamente a taxa de falsos/negativos (8,9). Não há consenso sobre um número menor, no entanto, e portanto os critérios foram mantidos, com o entendimento de que esta é uma área em evolução que se beneficiaria de mais evidências.

O BSRTC 2017 reforça várias exceções à exigência numérica de células foliculares benignas. Qualquer espécime que contenha colóide abundante é adequado (e benigno), mesmo que seis grupos de células foliculares não sejam identificados: um espécime pouco celular com colóide abundante é, por implicação, um nódulo predominantemente macrofolicular e, portanto, quase certamente benigno. Sempre que um diagnóstico específico (por exemplo, tireoidite linfocítica) possa ser feito, e sempre que houver atipia significativa, a amostra é, por definição, adequada para avaliação.

Os espécimes que consistem apenas de conteúdo de cisto (macrófagos) são ND/UNS. O significado (e valor clínico) de um ND/UNS, resultado “somente conteúdo de cisto” depende em grande parte da correlação ultrassonográfica. Se o nódulo for totalmente cístico, sem características sonográficas preocupantes, um endocrinologista pode proceder como se fosse um resultado benigno. Por outro lado, pode ser clinicamente insatisfatório se as características ultrassonográficas forem preocupantes e o endocrinologista não estiver convencido de que a amostra é representativa.

A ROM para uma interpretação do ND/UNS é difícil de calcular porque a maioria dos nódulos ND/UNS não são ressecados. Entre os nódulos excisados cirurgicamente inicialmente relatados como ND/UNS, a taxa de malignidade é de 9-32%. Nódulos ressecados cirurgicamente, no entanto, são um subconjunto selecionado que ou eram repetidamente ND/UNS ou tinham características clínicas/sonográficas preocupantes ou ambas. Assim, os nódulos ND/UNS ressecados cirurgicamente representam nódulos malignos em comparação com toda a coorte de nódulos ND. Uma extrapolação razoável da ROM geral é de 5-10% (Tabela 2) (4).

A aspiração repetida com orientação ultra-sonográfica é recomendada para nódulos EC/UNS citológicos e é diagnóstico na maioria dos casos, mas alguns nódulos permanecem persistentemente EC/UNS. A excisão é considerada para nódulos ND/UNS persistentes.

No passado, era frequentemente recomendado que o paciente com uma citologia ND/UNS esperasse três meses antes de repetir o FNA, mas este atraso frequentemente causa ansiedade ao paciente. Foi argumentado que uma atipia transitória das células foliculares induzida pela inflamação que resulta de um FNA recente pode confundir a interpretação, mas um par de estudos não suporta essa suposição (10,11). As diretrizes da ATA agora afirmam que não há necessidade de esperar vários meses antes de repetir o FNA (4).

A menos que especificado como ND/UNS, o FNA é considerado adequado para avaliação; uma declaração explícita de adequação permanece opcional.

Benigno

O BSRTC 2017 não fez essencialmente nenhuma alteração no uso, definição, critérios ou associação de manejo usual para esta categoria. Os dados continuam a suportar uma taxa muito baixa de falsos-negativos (<3%).

Atypia de Significado Indeterminado ou Lesão Folicular de Significado Indeterminado

Esta categoria tem dois nomes alternativos. Um laboratório deve escolher o que prefere e utilizá-lo exclusivamente quando os critérios são preenchidos para esta categoria. AUS e FLUS são, portanto, sinônimos e não devem ser usados para denotar duas interpretações distintas. Vale ressaltar que, das duas, AUS é mais versátil; FLUS aplica-se apenas a lesões foliculares de significado indeterminado e não pode ser usado se as células não são claramente foliculares de origem (por exemplo, linfóides, parafoliculares, paratiróides, etc.).

AUS/FLUS tem sido estudado extensivamente desde o advento do TBSRTC, mas o cálculo da ROM associada a esta interpretação tem sido desafiador. Como apenas uma minoria dos casos de AUS/FLUS sofre excisão, estimar a ROM com base apenas no acompanhamento histológico sobrestima a ROM devido ao viés de seleção: Nódulos AUS/FLUS (como os nódulos Benign e ND/UNS) são normalmente ressecados apenas se houver características clínicas ou sonográficas preocupantes, um resultado anormal de aspiração repetida, e/ou um resultado anormal de teste molecular. Nódulos AUS/FLUS com aspiração de repetição benigna e/ou resultado de teste molecular benigno permanecem (apropriadamente) sem ressecção. Por outro lado, quando calculado usando o número total de amostras AUS/FLUS (independentemente do seguimento cirúrgico) como denominador, assumindo que os nódulos não afetados são benignos, a ROM é subestimada. A ROM real está entre os valores obtidos usando esses dois cálculos diferentes e, portanto, requer uma extrapolação. É provável que a ROM do AUS/FLUS tenha sido superestimada devido ao viés de publicação (resultados inesperados/discrepantes são mais prováveis de serem publicados do que o esperado) (12).

Embora a natureza geral de baixo risco dos aspirados AUS/FLUS tenha sido comprovada, novos dados (pré-NIFTP) sugerem que a ROM é maior do que a originalmente estimada e mais próxima a 10-30% (Tabela 2). Por outro lado, se o risco for recalculado pela remoção de NIFTPs da contagem de malignidades, o risco diminui para 6-18% porque os dados iniciais sugerem que NIFTP constitui uma proporção substancial das “malignidades” escondidas nesta categoria (13,14).

A ROM difere de acordo com a natureza da atipia. A BSRTC de 2017 recomenda a subclassificação da atipia, mesmo que isso geralmente não afete o manejo do paciente. Linguagem descritiva como “atipia citológica” e “atipia arquitetônica” é preferível (ao invés de “descartar carcinoma papilar”, etc.) devido à sua natureza menos provocadora, como a seguir:

• (i) atipia citológica. Esta pode assumir uma das várias formas diferentes: alterações nucleares focais, alterações nucleares extensas mas suaves, células atípicas de revestimento de cisto, ou células “histiocitóides” (15-17).

• (ii) Atipia arquitectónica. Esta é frequentemente uma amostra escassamente celular, mas que é composta na sua maioria por microfolhas.

• (iii) Citologia e atipia arquitectónica. Atipia citológica e atipia arquitetônica não são mutuamente exclusivas.

• (iv) Célula Hürthle AUS/FLUS. Esta é frequentemente uma amostra pouco celular composta exclusivamente de células Hürthle. Alternativamente, o AUS/FLUS pode ser usado para uma amostra moderada ou marcadamente celular composta exclusivamente (ou quase exclusivamente) de células Hürthle se o cenário clínico sugerir um nódulo benigno de células Hürthle, como na tiroidite linfocítica crónica (Hashimoto) ou um bócio multinodular.

• (v) Atipia, não especificada.

É bom pensar em AUS/FLUS como uma categoria de último recurso. O TBSRTC original recomendou um esforço para limitar o seu uso a aproximadamente ≤7% de todas as FNAs da tiróide. Isto provou ser um desafio difícil para muitos laboratórios, e um limite mais realista pode ser 10%.

O manejo usual agora inclui a consideração de testes moleculares.

Neoplasma Folicular ou Suspeito para uma Neoplasia Folicular

Esta categoria também tem dois nomes alternativos. Um laboratório deve escolher o que prefere e utilizá-lo exclusivamente. FN e SFN são termos sinônimos e não devem ser usados para denotar duas interpretações distintas. O SFN é preferido por alguns laboratórios porque uma proporção significativa de casos (até 35%) provam não ser neoplasias, mas sim proliferações hiperplásicas de células foliculares, mais comumente aquelas de bócio multinodular (18-22).

O BSRTC 2017 inclui uma modificação na definição e critérios diagnósticos para esta categoria, à luz do NIFTP. No BSRTC original, os casos que demonstraram as características nucleares do carcinoma papilífero da tireóide foram excluídos desta categoria. A nova definição é a seguinte: “Casos de padrão folicular com alterações nucleares leves (aumento do tamanho nuclear, irregularidade de contorno nuclear e/ou depuração de cromatina) podem ser classificados como FN/SFN desde que não haja papilas verdadeiras e pseudoinclusões intranucleares; nota-se que algumas características nucleares levantam a possibilidade de uma variante folicular do carcinoma papilífero da tireóide (FVPTC) ou NIFTP pode ser incluída” (7).

Se as características citológicas levantam a possibilidade de FVPTC ou NIFTP (predominância de microfolhas e apenas alterações nucleares leves ou focais), a seguinte nota opcional (ou algo semelhante) pode ser útil:

Esta nota se aplicará apenas a um subconjunto de casos de FN/SFN: aqueles com alterações nucleares leves.

Como com AUS/FLUS, se a ROM para FN/SFN for recalculada pela remoção de NIFTPs da contagem de malignidades, o risco diminui (ver Tabela 2). Dados iniciais sugerem que NIFTP constitui uma proporção substancial das “neoplasias malignas” ocultas também nesta categoria (13,14).

O tratamento recomendado de um paciente com diagnóstico de FN/SFN é a excisão cirúrgica da lesão, na maioria das vezes uma hemitireoidectomia ou lobectomia, mas testes moleculares podem ser usados para suplementar a avaliação de risco em vez de proceder diretamente à cirurgia.

Suspicioso para Malignidade

Como com AUS/FLUS e FN/SFN, se a ROM para esta categoria (“SUS”) for recalculada pela remoção de NIFTPs da contagem de malignidades, o risco diminui (ver Tabela 2). Dados iniciais sugerem que o NIFTP constitui uma proporção substancial dos “malignos” escondidos também nesta categoria (13,14).

alguns mas não todos os casos nesta categoria aumentam a possibilidade de FVPTC ou NIFTP. Para este subconjunto, a seguinte nota opcional (ou algo semelhante) pode ser útil (23):

Isso pode ser útil para orientar a equipe clínica na direção da lobectomia, ao invés da tireoidectomia para este subconjunto de casos do SUS.

Malignante

A categoria geral “maligno” é usada sempre que as características citomorfológicas são conclusivas para a malignidade. Comentários descritivos que seguem são usados para subclassificar a malignidade e resumir os resultados de estudos especiais, se houver.

Baseado em estudos iniciais, NIFTP constitui apenas uma fração muito pequena dos casos que são interpretados como “malignos”. Entretanto, o BSRTC 2017 modificou a definição e os critérios para casos de carcinoma papilífero da tireóide que pertencem à categoria de malignos. Para evitar falsos-positivos devido ao NIFTP, sugere limitar o uso da categoria maligna aos casos com características “clássicas” de carcinoma papilífero da tireóide (papilas verdadeiras, corpos de psammoma e pseudoinclusões nucleares) (6,23). Entretanto, é provável que um pequeno número de interpretações citológicas malignas seja seguido por um diagnóstico histológico NIFTP, e assim a seguinte nota opcional pode ser usada quando o diagnóstico de “carcinoma maligno; carcinoma papilífero da tireóide” é feito:

Aumentamentos do BSRTC 2017

As seis categorias originais permanecem inalteradas, mas várias melhorias foram introduzidas com o BSRTC 2017:

• (i) Os riscos de malignidade foram recalculados com base nos dados pós-2010.

• (ii) Os riscos de malignidade são mostrados de duas maneiras (ver Tabela 2): primeiro, quando o NIFTP não é considerado maligno, e segundo, quando o NIFTP ainda está incluído entre os “carcinomas”. As estimativas de maior risco podem ter maior relevância clínica porque são definidas para doença cirúrgica.

• (iii) O “manejo usual” do AUS/FLUS e FN/SFN agora incorpora a opção de testes moleculares.

• (iv) A definição e critérios diagnósticos para FN/SFN foram revisados à luz do NIFTP. Casos que demonstram alterações nucleares leves associadas ao carcinoma papilífero da tireóide estão agora incluídos.

• (v) A definição e critérios diagnósticos para o subconjunto do carcinoma papilífero da tireóide da categoria maligna foram modificados para sugerir a limitação do uso a casos com características “clássicas” do carcinoma papilífero da tireóide.

• (vi) Notas educativas opcionais podem ser usadas para os subconjuntos de FN/SFN e SUS com características citomorfológicas sugestivas de FVPTC ou NIFTP.

• (vii) Uma nota educativa opcional pode ser usada para casos de “carcinoma maligno; papilífero da tireóide” para reconhecer que uma pequena proporção pode ser NIFTP.

É nossa esperança que o BSRTC 2017 continue a estimular o interesse na melhoria do diagnóstico citopatológico da tireóide e na melhora dos pacientes com doença nodular da tireóide. A experiência subsequente, é esperada, levará a mais refinamentos neste quadro terminológico.

Agradecimentos

Os autores agradecem ao Dr. Erik Alexander por sua revisão do manuscrito e comentários úteis.

Os autores agradecem aos muitos indivíduos que lançaram as bases para o Sistema Bethesda para Relato de Citopatologia da Tiróide (TBSRTC) em 2007 e contribuíram para a publicação das duas monografias (TBSRTC 2010 e TBSRTC II 2018). Isto inclui os organizadores e participantes do Instituto Nacional do Câncer (NCI) Aspiração por Agulhas Finas da Tiróide (FNA) Estado da Conferência Científica em Bethesda, Maryland em 2007 e a Academia Internacional de Citologia (IAC) – patrocinou o simpósio especial “TBSRTC-Past, Presente e Futuro” no congresso da ICC em Yokohama em 2016.

Participantes da Conferência NCI (2007) e Contribuintes do Atlas TBSRTC 2010:

Andrea Abati, MD (Organizador, Conferência NCI); Susan J. Mandel, MD, MPH (Co-moderadora, Conferência NCI); Zubair W. Baloch, MD, PhD (Presidente do Comitê, Terminologia e Critérios Morfológicos, Conferência NCI).

Pedro Patricio de Agustin, MD, PhD, Erik K. Alexander, MD, Sylvia L. Asa, MD, PhD, Kristen A. Atkins, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Katherine Berezowski, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Douglas P. Clark, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, Barbara A. Crothers, DO, Richard M. DeMay, MD, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, William J. Frable, MD, Kim R. Geisinger, MD, Hossein Gharib, MD, Ulrike M. Hamper, MD, Michael R. Henry, MD, Jeffrey F. Krane, MD, PhD, Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Britt-Marie E. Ljung, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Yolanda C. Oertel, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Stephen S. Raab, MD, Andrew A. Renshaw, MD, Juan Rosai, MD, Miguel A. Sanchez, MD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Philippe Vielh, MD, PhD, Jerry Waisman, MD, Helen H. Wang, MD, Dr.PH, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.

Participantes do Simpósio sobre Tiróide patrocinado pela IAC, Yokohama (2016) e TBSRTC II 2018 Contribuintes do Atlas:

William C. Faquin, MD, PhD (líder do grupo, Simpósio ICC 2016); Marc Pusztaszeri, MD (líder do painel, Simpósio ICC 2016); Diana Rossi, MD, PhD (líder do painel, Simpósio ICC 2016); Philippe Vielh, MD, PhD (co-moderador, Simpósio ICC 2016).

Erik K. Alexander, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Justin A. Bishop, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Ashish Chandra, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, David S. Cooper, MD, Barbara A. Crothers, DO, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, Mary C. Frates, MD, Hossein Gharib, MD, Michael R. Henry, MD, SoonWon Hong, MD, PhD, Jeffrey F. Krane, MD, PhD, Kennichi Kakudo, MD, PhD, Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Michiya Nishino, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Marc Pusztaszeri, MD, Gregory W. Randolph, MD, Andrew A. Renshaw, MD, Diana Rossi, MD, PhD, Miguel A. Sanchez, MD, Fernando Schmitt, MD, PhD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Paul A. VanderLaan, MD, PhD, Philippe Vielh, MD, PhD, William H. Westra, MD, PhD, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.