A conquista e colonização espanhola de El Salvador começou em 1524 com a chegada de uma expedição da Guatemala liderada por Pedro de Alvarado. As tropas de Alvarado encontraram a oposição determinada de uma tribo Nahua, o Pipil, que ocupava grande parte da região a oeste do rio Lempa. Entretanto, táticas e armamentos superiores permitiram que os espanhóis avançassem até a capital de Pipil, Cuscatlán. Alvarado logo retornou à Guatemala, mas uma segunda expedição, em 1525, fundou uma cidade espanhola chamada San Salvador, perto do local de Cuscatlán. Os guerreiros de Pipil obrigaram os colonos espanhóis a retirar-se, no entanto, e a comunidade seria reassentada várias vezes antes de se estabelecer definitivamente em 1528.
A partir daí, a cidade de San Salvador serviria como capital de uma província do mesmo nome que incluía a maior parte dos três quartos orientais do território da atual El Salvador. A área a oeste (que compreende as regiões atuais de Sonsonate, Santa Ana e Ahuachapán), que o Pipil chamou de Izalcos, foi organizada em 1558 como a província autônoma de Sonsonate e não seria incorporada como parte de El Salvador até 1823.
As terras que formariam El Salvador se tornaram o coração agrícola da capitania geral da Guatemala. Embora a maioria dos habitantes fosse obrigada a depender da agricultura de subsistência, os espanhóis mais afortunados encontraram riqueza na exportação de uma variedade de produtos locais, todos os quais experimentaram períodos de “boom and bust”. O cacau foi a fonte de riqueza mais importante durante o século XVI. O aumento da concorrência de outras colônias levou a uma queda acentuada nas receitas do cacau até 1590, e o século seguinte foi claramente um período de estagnação para a região. A recuperação no século XVII resultou do aumento das exportações de índigo.
O comércio de índigo levou ao desenvolvimento de uma forma bastante sofisticada de agricultura comercial e à criação de grandes propriedades operadas por famílias cujos membros desempenharam um papel de liderança nos assuntos provinciais. Para os povos indígenas, porém, o boom dos índigos significou principalmente que um fardo adicional foi colocado sobre uma força de trabalho já esgotada.