O Mecanismo para Hipertireoidismo Induzido por Amiodarona e Implicações Clínicas

Amiodarona(Cordarona) é um medicamento comumente prescrito para o tratamento de arritmias tanto atriais como ventriculares. Infelizmente, quando a amiodarona é administrada a um paciente com euthyroid (função tireoidiana normal), o processo fisiológico normal para a formação dos hormônios tireoidianos, tiroxina (T4) e 3,5,3′-triiodotironina (T3), pode ser adversamente afetado. Os seguintes são os passos generalizados para a produção normal dos hormônios da tireóide (ou seja paciente com aeuthyroid que não toma amiodarona): o hormônio liberador da tireóide (TRH) é retirado do hipotálamo para estimular o hormônio estimulador da tireóide (TSH) da glândula pituitária anterior; o TSH viaja então para a glândula tireóide onde causa um aumento na produção de tiroglobulina e da peroxidase enzima tireoidiana; o iodeto ingerido dos alimentos ou da água entra na célula folicular da tiróide através do cotransportador Na/I; uma vez dentro da célula folicular da tiróide, o iodeto é transportado para o lúmen folicular através do transportador de tependrina. O iodeto é oxidado pela intoiodina peroxidase da tiróide, que é então capaz de iodinar os resíduos de tirosina dentro da tetiroglobulina para formar tanto a monoiodotirosina como a diiodotirosina. Estes produtos combinam-se para formar T4 e T3 e depois são submetidos a proteólise e exocitose para secreção e reciclagem.

Como a amiodarona influencia a função tiroideia?
A influência da amiodarona na produção e secreção de T4 e T3 ismultifactorial. Mais importante, cada comprimido de 200 mg de amiodaronona contém 74,4 mg (37,3%) de iodo em peso com 7,4mg (10%) por dia sendo liberado como iodo livre.3 Isto é aproximadamente 50 vezes maior do que a ingestão diária recomendada de iodo para adultos que é aproximadamente 0,15mg (150 mcg).4 Como resultado do uso de amiodarona nos primeiros 3 meses, há um aumento no fornecimento e absorção de iniodina que pode aumentar a produção e liberação do hormônio tiroidiano. Esta é uma condição chamada amiodarona tipo I induzida por amiodarona (hipertiroidismo).5-7 A tireotoxicose induzida por amiodarona tipo I (AIT) é mais provável de ocorrer em pacientes que vivem em áreas de baixo índice de iodo ou têm alguma forma de doença da tireóide subjacente (como multinodulargoiter, doença de Grave latente, etc.) onde a exposição ao iodo poderia possivelmente acionar a produção do hormônio tiroidiano.8

Outras vezes, a administração crônica (aproximadamente > 3 meses) de amiodarona pode resultar em exposição/acumulação excessiva de iodo que pode causar, tipo II AIT. Esta forma de hipertireoidismo é diferente do tipo I, pois está associada à destruição real do tecido tireoidiano, inflamação/fibrose e eventualmente a reduções na vascularização da tireóide.7,9-11 Os danos ou destruição das células foliculares da tireóide podem resultar na liberação não-regulada do hormônio pré-formado na circulação. A maior preocupação durante a artrotoxicose é o desenvolvimento de fibrilação atrial, o que, como observado acima, pode ter sido o motivo do início da amiodarona.1 Para complicar ainda mais as coisas, muitos pacientes que desenvolvem AIT tipo II também acabarão por desenvolver hipotireoidismo subseqüente.8

Qual é a incidência de tireotoxicose induzida por amiodarona e quais os parâmetros de monitorização a serem considerados?
A incidência do AIT foi relatada como sendo de 2 a 5,3%.1,2 Portanto, antes do início da terapia com amiodarona, os pacientes devem ter pelo menos TSH abaseline (e possivelmente um nível T4 ou T3 livre também) e estes devem ser lamentados pelo menos a cada 6-12 meses depois ou baseados no surgimento de sintomas de hipertireoidismo. Infelizmente, os testes laboratoriais para a função tireoidiana não discriminam entre si os tipos I e II de AIT.8 Em geral, os doentes com AIT apresentarão uma TSH baixa, os níveis T4 livres serão normais ou altos e os níveis T3 serão normais ou elevados.8 Embora não sejam verificados regularmente nesta situação, os auto-anticorpos da tiróide estão ausentes se o doente não tiver a doença de Grave subjacente. O início do hipertiroidismo induzido pela amiodarona ocorre geralmente nos primeiros 18 meses.12

Se um paciente desenvolver tireotoxicose induzida por amiodarona, que opção de tratamento deve ser considerada?
Em pacientes que desenvolvem AIT tipo I, recomenda-se descontinuar a amiodarona se possível.8 Além disso, o uso de medicamentos antitiróides (como o asmetimazol ou propiltiouracil), perclorato (não disponível nos EUA) e lítio também pode ser considerado.8,13,14 Enquanto no AIT tipo II, a descontinuação da amiodarona pode não ser essencial e o uso de esteróides (como a prednisona) é recomendado.7,15,16 Embora não estejamos cientes de evidências que sustentem isso, é plausível que em pacientes onde a amiodarona foi iniciada para fibrilação atrial, a amiodarona poderia possivelmente ser substituída por dronedarona. Independentemente disso, como é difícil distinguir clinicamente entre o tipo I e o tipo II, alguns recomendaram a administração de methimazole 40 mg diariamente juntamente com prednisona 40 mg diariamente por até 1-2 meses, dependendo da resposta.17 Se não houver resposta com o acima descrito, então a tireoidectomia pode ser indicada.

1. Amiodarone (Cordarone®) productpackage insert. Wyeth PharmaceuticalsInc. Philadelphia, PA.
2. Batcher EL, Tang XL, Singh BN et al. Anomalias de função tireoidiana durante a terapia com amiodarona para atrialfibrilação persistente. Am J Med 2007; 120:880-885.
3. Rao RH, McCready VR, Spathis GS. Estudos cinéticos de iodo durante o tratamento com amiodaronetria. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:563-8.
4. Departamento de Agricultura dos Estados Unidos da América(USDA). Ingestão dietética de referência: elementos. Último acesso em 23/1/2009.
5. Claxton S, Sinha SN, Donovan S et al. Tirotoxicose associada ao amiodarone-refratariedade: uma indicação para tireoidectomia. Aust N ZJ Surg 2000; 70:174-8.
6. Bartelena L, Grasso L, Brogioni S et al. Serum interleukin-6 in amiodarone-inducedtirotoxicosis. J Clin EndocrinolMetab 1994;78:423-7.
7. Bartelena L, Brogioni S, Grasso L et al. Tratamento da amiodarona-induzida-protoxicose, um desafio difícil: resultados de um estudo prospectivo. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2930-3.
8. Basaria S, Cooper DS. Amiodarona e a tiróide. Am J Med 2005;118:706-14.
9. Pitsiavas V, Smerdely P, Li M et al. A amiodarona induz um padrão diferente de mudançaultrastrutural na tiróide para o excesso de iodo sozinho tanto no rato BB/Wrat como no rato Wistar. Eur JEndocrinol 1997;137:89-98.
10. Brennan MD, Erickson DZ, Carney JA et al. Nongoitrous (type I) amiodaronethyrotoxicosis: evidência de ruptura folicular in vitro e in vivo. Tiróide 1995;5:177-83.
11. Smyrk TC, Goellner JR, Brennan MD et al. Pathology of the thyroid inamiodarone-associated thyrotoxicosis. AmJ Surg Pathol 1987;11:197-204.
12. Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA et al. Incidência, previsibilidade e patogênese da tireotoxicose induzida por amiodarona e do hipotiroidismo. Am J Med 1991; 91:507-11.
13. Reichert LJ, de Rooy HA. Tratamento do amiodarona-miodarona induzido com perclorato de potássio e methimazol durante o tratamento com amiodaronetria. BMJ 1989;298:1547-8.
14. Newnham HH, Topliss DJ, Le Grand BA et al.Amiodarone-induced hyperthyroidism: avaliação do valor preditivo do teste bioquímico e resposta à terapia combinada usando perclorato de propiltiouracil e potássio. Aust N Z J Med 1988;18:37-44.
15. Daniels GH. Tirotoxicose induzida por amiodarona. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3-8.
16. Bogazzi F, Bartalena L, Cosci C et al. Tratamento da tireotoxicose induzida por amiodarona tipo II por ácido iopanóico ou glucocorticóides: estudo aprospectivo, randomizado. J ClinEndorinol Metab 2003;88:1999-2002.
17. Broussolle C, Ducottet X, Martin C et al. Eficácia rápida da terapia combinada de prednisona e isionamidas na tireotoxicose iodo-induzida por amiodarona severa. Comparação de dois grupos de pacientes com glândulas tiróides aparentemente normais. J Endocrinol Invest 1989;12:37-42.