6.4 Transtorno Obsessivo-Compulsivo
NMDARMN é omnipresente e está envolvido em muitas funções fundamentais do SNC, incluindo a cognição, recompensa, função motora, etc. A sua modulação pode certamente oferecer resultados benéficos nos circuitos que envolvem estas funções. Em retrospectiva, embora o tratamento de melhoramento do NMDA seja particularmente relevante para a esquizofrenia, dado que os antagonistas do NMDAR geram sintomas “semelhantes aos da esquizofrenia”, não é surpreendente que o tratamento também seja benéfico para uma variedade de distúrbios do SNC. Na verdade, a eficácia do tratamento com NMDAR não se limita à esquizofrenia e à depressão. A eficácia também foi demonstrada na melhoria dos sintomas do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) pelo tratamento com sarcosina (Wu, Tang, Lane, Tsai, & Tsai, 2011), o que é consistente com o envolvimento da neurotransmissão glutamátrica no circuito do TOC (Pittenger, 2015).
OCD é um transtorno psiquiátrico comum, afetando 2-3% da população. Há uma alteração da neurotransmissão mediada pelo receptor de glutamato no TOC; os níveis de glutamato estimados por espectroscopia de ressonância magnética são significativamente elevados no caudato, mas significativamente reduzidos no córtex cingulado anterior em pacientes com TOC com medicamentos (Rosenberg et al., 2000). Antagonistas NMDAR como AP5, cetamina e fencyclidina causam um aumento patológico do glutamato (Liu & Moghaddam, 1995), que é reversível por agonistas NMDAR, como a glicina, ou por inibidores não específicos de glutamato, como a lamotrigina, tanto em estudos pré-clínicos animais como humanos (Anand et al., 2000). Estudos de associação genética do TOC identificaram dois genes de suscetibilidade que são vitais para a neurotransmissão glutamátrica: um gene de transporte de glutamato, SLC1A1 (Wendland et al., 2009), e o gene da subunidade NR2B (Arnold et al., 2004). Dois modelos animais transgênicos recentes de alteração da função NMDA demonstram comportamento compulsivo: Rato nocturno SAPAP3, que tem alternância estriata específica da composição da subunidade NMDAR (Welch et al., 2007), e G72/G30, um regulador DAAO, rato transgénico (Otte et al., 2009). Além disso, o antagonista NMDAR MK-801 exacerba o comportamento repetitivo de escalada e salto em um modelo de camundongo transgênico D1CT-7 de síndrome de Tourette comorbida e TOC (McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000). Portanto, a potencialização da função NMDA pode corrigir o NMDARMN maladaptativo que está subjacente aos comportamentos do TOC. Por outro lado, o memantine, mas não o antagonista da AMPA e o riluzol, inibe significativamente o comportamento de enterrar mármore murino, um modelo animal potencial para o TOC (Egashira et al., 2008). A infusão de cetamina torna uma taxa de resposta ao tratamento muito melhor que pode persistir por pelo menos 1 semana (Rodriguez et al., 2013). Em geral, isto sugere que tanto agonistas como antagonistas do NMDAR podem melhorar os sintomas do TOC, semelhante à depressão.
Agonistas e antagonistas de NMDAR heterogêneo têm efeitos diferenciais regionais e temporais no circuito fronto-subcortical (FSC), dado que: (1) os NMDARs são compostos de diferentes subunidades e expressos diferencialmente tanto regional como temporalmente durante o desenvolvimento (Monyer et al., 1992); e (2) a composição alternativa das subunidades NMDAR resulta em diversidade funcional do canal iônico (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003). O polimorfismo do gene da subunidade NR2B GRIN2B tem estado envolvido com o TOC, e o mouse do gene SAPAP3 tem uma relação NR2A/NR2B reduzida no striatum com EPSCs de campo significativamente reduzido e expressa o fenótipo relacionado ao TOC (Welch et al., 2007). O processamento sináptico do input excitatório também é diferente no striatum ventromedial vs. dorsolateral (Chapman et al., 2003). Dadas as complexidades moleculares, anatômicas, de desenvolvimento e fisiológicas do NMDARMN, as hipóteses de desequilíbrio das vias “direta” e “indireta” podem explicar os relatos clínicos e pré-clínicos de que tanto os agonistas NMDAR quanto os antagonistas não competitivos do NMDAR são eficazes para o TOC.
OCD é outro exemplo de que os tratamentos bivalentes do NMDAR – melhoria ou inibição – podem melhorar os sintomas envolvidos. Isto é consistente com a hipótese de que o tom glutamatérico desequilibrado, ao invés de ser muito alto ou muito baixo, no FSC está associado com as manifestações comportamentais do TOC (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). Portanto, melhorar o NMDARMN no FSC para alcançar um tom equilibrado entre as vias diretas e indiretas pode ser benéfico para os pacientes com TOC. Por exemplo, a sarcosina pode exercer seu efeito terapêutico através da modulação das vias “diretas” versus “indiretas” desequilibradas no FSC implicadas no TOC (Rosenberg et al., 2000; Saxena et al., 1998; Wendland et al, 2009).
Em 3 relatos de casos e 1 pequeno estudo aberto, memantine, um antagonista fraco e não competitivo do NMDAR, provou ser eficaz como tratamento adicional ao TOC resistente (Hezel, Beattie, & Stewart, 2009; Hosenbocus & Chahal, 2013). Seguindo um novo paradigma usando a d-cycloserine, um agonista parcial atuando no local co-agonista do NMDAR, para facilitar a terapia de exposição a transtornos de ansiedade (Rothbaum, 2008), 2 ensaios sobre o TOC encontraram vantagem do tratamento adjunto da d-cycloserine sobre um placebo (Andersson et al., 2015; Wilhelm et al., 2008).
d-Cycloserine está criticamente implicado na aprendizagem do medo e na extinção do medo tanto em roedores quanto em humanos. Especificamente, os antagonistas da NMDA bloqueiam a extinção do medo em roedores, enquanto os agonistas da NMDA aumentam a extinção do medo. A administração a longo prazo de diferentes classes de antidepressivos desregulamenta as subunidades NMDAR, bem como o local co-agonista ao qual a d-cicloserina se liga, enquanto a imipramina suprime a facilitação normal da extinção do medo em ratos induzida pela d-cicloserina, e a magnitude da terapia de realidade virtual facilitada pela d-cicloserina para o transtorno de estresse pós-traumático é menor em pacientes que recebem medicamentos psicotrópicos, como os SRIs.
Consistente com a interação da d-cicloserina com os antidepressivos, a d-cicloserina não aumenta os efeitos da terapia de comportamento cognitivo (TCC), mas mostra uma interação significativa com a medicação antidepressiva. Isto sugere que os antidepressivos podem ser intercambiáveis com a d-cycloserine para bloquear seu efeito facilitador na extinção do medo (Andersson et al., 2015). Portanto, o uso da d-cycloserine pode ser uma estratégia promissora para melhorar os sintomas do TOC, mas deve ser limitada apenas a pacientes livres de antidepressivos. Curiosamente, a ressonância magnética e o agente NMDA podem agir no mesmo substrato neuronal para melhorar os sintomas do TOC. A farmacoterapia com SRIs ou psicoterapia baseada em exposição melhora apenas 40-60% dos pacientes. Portanto, é importante explorar se existe um caminho de tratamento que possa abordar as diferentes subpopulações que respondem aos agentes de IRS (CBT) versus agentes de NMDA.
Em nosso estudo com sarcosina para pacientes com TOC, o efeito da sarcosina ocorre com doses menores do que as doses para os pacientes com esquizofrenia (Lane et al., 2005; Tsai, Lane, et al., 2004). Os pacientes recebem uma dose média de sarcosina de 1520 ± 549 mg/dia. Os escores médios inicial e final da Escala Yale Brown Obsessiva Compulsiva (Y-BOCS) e da Escala Hamilton de Ansiedade diminuem significativamente ao longo do tempo. É interessante que os sujeitos inócuos respondem mais favoravelmente do que os sujeitos que já foram expostos a tratamentos de IRS; 4 (50%) sujeitos inócuos são classificados como respondedores (faixa de redução dos sintomas: 46,7-69,2%). A diminuição da pontuação no Y-BOCS é também maior nos grupos de indivíduos inexperientes do que nos grupos de indivíduos não inexperientes. Os nossos resultados são coerentes com um efeito mutuamente exclusivo entre os SRIs e os agentes da NMDA (Andersson et al., 2015). Além disso, a resposta é rápida nas duas primeiras semanas através do tratamento com sarcosina. Cinco dos 8 respondedores finais preencheram os critérios de resposta dentro de 2-4 semanas após o tratamento com sarcosina, o que é mais rápido que o início da resposta terapêutica com SRIs.
Sarcosina também melhorou significativamente os sintomas do TOC em 27% (3 de 11) dos pacientes do grupo add-on. Os antagonistas do NMDAR têm efeitos diretos ou indiretos nos sistemas monoamínicos, bloqueando o NMDAR localizado nos neurônios glutamatégicos e GABAergicos (Egashira et al., 2008). Alternativamente, os inibidores de GlyT-1 podem não apenas restaurar a influência glutamatérgica nos neurônios serotonérgicos de raphe, levando ao equilíbrio GABA/glutamato normalizado no córtex cerebral e inibição geral nos circuitos neuronais pré-frontais, mas também exercer diretamente seu efeito nas vias do FSC.
Junto, descobrimos que os efeitos do tratamento dos agentes de SRI e NMDAR não são aditivos, mas quase “mutuamente exclusivos”. É possível que o efeito terapêutico da IRS ou da sarcosina para o TOC converja para o FSC pela diminuição da atividade dos gânglios basais ventromediais em relação aos do sistema dorsolateral, ou pela redução das hiper-atividades glutamátricas no córtex frontal. Tanto os agentes de IRS ou NMDAR sozinhos podem atingir um teto terapêutico, e o tratamento combinado não pode trazer mais melhorias, como no grupo não ingênuo de IRS. Isto pode ser entendido desde que isso: (1) o cortico-raphe glutamatégico e as projeções serotonérgicas de corticais-rápidas podem formar um laço pelo qual os sinais de entrada excitatórios são convertidos em saída inibitória projetando-se de volta ao córtex cerebral; (2) a administração crônica da IRS leva à expressão adaptativa das subunidades NMDAR e à mudança específica da região de NMDARMN no SNC; e (3) a serotonina pode exercer dupla ação ao estimular receptores 5-HT 2A em interneurônios GABA e receptores 5-HT1A em neurônios glutamátricos no córtex pré-frontal, inibindo assim indiretamente o débito glutamátrico primário para o estriato ventral.