Antes de sábado à noite ao vivo, Shannon trabalhou como anfitriã no restaurante Cravings no Sunset Boulevard e como garota de demonstração de comida no super mercado do Gelson em Marina Del Rey. Ela fez uma audição para seu primeiro grande filme e foi elenco, interpretando o papel de suporte de Meg no remake de 1989 do filme de terror O Fantasma da Ópera, com Robert Englund. Em 1991, ela teve uma breve aparição na segunda temporada de Twin Peaks como “a ajudante feliz”, e em 1993, ela apareceu com papéis menores em três episódios de In Living Color, o primeiro em um falso comercial de TV com Shawn Wayans interpretando Chris Rock, o segundo em um sketch com Jim Carrey, interpretando LAPD Sergeant Stacey Koon, e o terceiro sendo uma paródia de Star Trek.
A grande pausa de Shannon veio em fevereiro de 1995, quando ela foi contratada como uma jogadora de destaque no Saturday Night Live para substituir Janeane Garofalo depois que Garofalo deixou o meio da temporada devido a diferenças criativas. Shannon foi um dos poucos membros do elenco a ser mantido (juntamente com David Spade, Norm Macdonald, Mark McKinney e Tim Meadows) quando Lorne Michaels revisou seu elenco e escritores para a temporada 21 (1995-96).
She apareceu num episódio de 1997 de Seinfeld intitulado “O Verão de George”, onde ela interpretou Sam, a colega de trabalho que enlouqueceu Elaine Benes porque ela não balançou os braços enquanto caminhava. Ela também apareceu no vídeo de Sheryl Crow para a música “A Change (Will Do You Good)” e interpretou o papel recorrente do vizinho maluco Val Bassett, o nêmesis de Grace Adler, no Will & Grace, aparecendo em cinco episódios durante a corrida de oito temporadas da sitcom. Em 1998, ela interpretou o papel de Emily Sanderson no filme A Night at the Roxbury, com Will Ferrell e Chris Kattan, que também faziam parte do elenco da SNL na época, e apareceu em Sex and the City em vários episódios.
Em 1999 Shannon estrelou em Superstar, um longa baseado em sua personagem mais famosa da SNL, Mary Katherine Gallagher, a estranha estudante da escola católica que aspira ser uma superestrela musical.
Durante sua corrida na SNL, Shannon também encontrou tempo para estrelar no filme Never Been Kissed (1999) e How The Grinch Stole Christmas (2000) e Serendipity em frente a Kate Beckinsale (2001). Shannon deixou a SNL em 2001, ultrapassando Victoria Jackson como a mais antiga integrante do elenco feminino do espetáculo (desde então ela foi superada por Rachel Dratch, Maya Rudolph e Amy Poehler). Em 2003, ela apareceu na comédia romântica My Boss’s Daughter e no remake televisivo de The Music Man.
Em 2004, ela estrelou uma curta série de televisão da rede Fox Cracking Up com o ator Jason Schwartzman, criada por Mike White. Nesse mesmo ano, ela estrelou em um episódio de Scrubs e estrelou como a Sra. Baker no filme Good Boy! Em 2006, Shannon foi apresentada no filme Sofia Coppola, dirigido por Maria Antonieta, como Tia Victoire. No ano seguinte, a convidada Shannon estrelou no filme Pushing Daisies, do ABC, e apareceu no filme Evan Almighty. Shannon também fez um raro movimento para o drama, aparecendo no filme de Mike White Ano do Cão em 2007. Em 2013, Shannon juntou-se novamente a White interpretando seu interesse amoroso Eileen no show Enlightened da HBO, para o qual foi indicada para um Emmy por uma atriz convidada excepcional.
Shannon apresentou Saturday Night Live em 12 de maio de 2007, tornando-a a segunda ex-mulher do elenco (depois de Julia Louis-Dreyfus) e a primeira a ser membro do elenco de Lorne Michaels (Louis-Dreyfus foi membro do elenco de Dick Ebersol).
Em 2008, Shannon estrelou como Kath na versão americana do hit sitcom australiano Kath & Kim.
No início de 2010, Shannon foi elenco em um papel recorrente na série de televisão Fox Glee as Brenda Castle, uma professora de astronomia e badminton que tem uma rivalidade com a personagem principal, Sue Sylvester.
Ela voltou ao Saturday Night Live para um episódio especial do Dia da Mãe no dia 8 de Maio de 2010, e também o especial de reunião de Outubro de 2010 “Women of SNL”.
Shannon substituiu Katie Finneran no papel de Marge McDougall no renascimento de Promessas da Broadway, Promessas a 12 de Outubro de 2010, e permaneceu até ao seu encerramento a 2 de Janeiro de 2011 juntamente com as co-estrelas Sean Hayes e Kristin Chenoweth.
O primeiro livro infantil de Shannon, Tilly the Trickster, foi lançado a 1 de Setembro de 2011.
A partir da Primavera de 2012, ela substituiu Pauley Perrette como porta-voz da Expedia.
em 2015, Shannon estrelou na estreia de Sundance Me and Earl and the Dying Girl dirigida por Alfonso Gomez-Rejon. Ela foi convidada, juntamente com Denis Leary, no The Tonight Show Starring Jimmy Fallon em 9 de junho de 2015.
Em 2016, Shannon foi co-estrelada na comédia HBO Divórcio em frente a Sarah Jessica Parker e Thomas Haden Church.
Shannon ganhou o prêmio de melhor atriz coadjuvante do filme de 2017 pelo seu desempenho no aclamado drama Other People. Ela teve dois filmes estreando no Festival de Sundance de 2017: The Little Hours and Fun Mom Dinner.
Em 2018, Shannon co-organizou o Desfile das Rosas com Will Ferrell no Amazon Prime Video em personagem como personalidades fictícias da televisão local, Tish e Cord. Em 2018, Shannon e Ferrell co-organizaram a transmissão da HBO do casamento do Príncipe Harry e Meghan Markle como seus personagens Tish e Cord.
Em 2018, Shannon co-estrelou o aclamado filme Netflix Private Life, interpretando Cynthia, em frente a Kathryn Hahn, Paul Giamatti e Kayli Carter.