Abstract
Doença de défice de atenção/hiperactividade (TDAH) é um distúrbio neurobiológico crónico demonstrado pela dificuldade em manter a atenção, bem como pela hiperactividade e comportamento impulsivo. Os estimulantes do sistema nervoso central (SNC) são a primeira linha de tratamento para o TDAH. Com o aumento do número de adultos que tomam estimulantes do SNC, a questão que se coloca é até que ponto entendemos bem os efeitos cardiovasculares a longo prazo desses medicamentos. Tem havido uma preocupação crescente de que adultos com TDAH estejam em maior risco de desenvolver eventos cardiovasculares adversos, como morte súbita, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, em comparação com a população pediátrica. A resposta cardiovascular atribuída à medicação para TDA/H tem sido observada principalmente na freqüência cardíaca e nas elevações da pressão arterial, enquanto menos se sabe sobre a etiologia de eventos cardiovasculares raros como infarto agudo do miocárdio (IAM), arritmia e cardiomiopatia e suas seqüelas a longo prazo. Apresentamos um caso único de IAM em um adulto tomando Adderall (sais mistos de anfetaminas) e discutimos brevemente a literatura relevante para a segurança cardiovascular dos estimulantes do SNC para o TDAH adulto.
1. Introdução
Adult TDAH afeta cerca de 3% a 5% dos adultos em todo o mundo. É observado em 4,4% (62% homens, 38% mulheres) da população adulta dos EUA. Os estimulantes do SNC, nomeadamente, os estimulantes à base de anfetaminas, metilfenidato, dextrometanfetamina, dextrometlfenidato e modafinil, são a primeira linha de tratamento para o TDAH. Os estimulantes do SNC actuam inibindo a recaptação de norepinefrina e dopamina, bem como aumentando a sua libertação para o espaço extracelular. Aproximadamente 2% dos adultos americanos em grupos de 20-44 anos estavam usando medicamentos estimulantes para TDAH em 2010, o que foi um aumento significativo no uso entre homens e mulheres (+188% e +265%, resp.) quando comparado com a década anterior. No estudo de Gerhard et al., 10,5% dos pacientes adultos com TDAH tinham evidência de ≥1 condição cardiovascular preexistente. Mesmo em pacientes com condições cardiovasculares preexistentes, cerca de 80% de todos os medicamentos para TDAH iniciados eram estimulantes. O conhecimento de condições cardiovasculares preexistentes não reduziu significativamente a probabilidade de tratamento estimulante .
Adultos com TDAH estão possivelmente em maior risco de desenvolver estilo de vida pouco saudável e fatores de risco cardiovascular, como fumar e obesidade, e têm maior probabilidade de uso incorreto de substâncias crônicas. Estudos sugerem que pacientes adultos com TDAH são mais propensos a experimentar substâncias lícitas e ilícitas, especialmente em idades mais precoces, e exibem padrões de risco de uso de substâncias e subsequentemente desenvolvem distúrbios de uso de substâncias . Pacientes com TDAH também têm distúrbios psiquiátricos recorrentes, como ansiedade (47%), transtorno de humor (38%), controle de impulso deficiente (20%) e distúrbios de uso de substâncias (15%). Esses indivíduos podem estar tomando vários medicamentos junto com drogas estimulantes; o efeito da terapia com drogas combinadas no sistema cardiovascular não tem sido bem estudado.
É possível que, em adultos em terapia com estimulantes do SNC, as chances de ter outros fatores de risco cardiovascular possam aumentar a cada década de vida. O escrutínio tem aumentado recentemente, principalmente devido ao aumento acentuado no uso de estimulantes do SNC entre adultos. O IAM, assim como a fibrilação atrial, tem sido relatado anteriormente em casos de abuso de anfetaminas recreativas e também em pacientes adolescentes com TDAH em terapia estimulante. Aqui, discutimos um caso raro de IAM e fibrilação atrial em um adulto que estava em uso de sais mistos de anfetaminas e revisamos brevemente a literatura pertinente.
2. Caso
Um homem caucasiano de 31 anos de idade apresentou-se no pronto-socorro com palpitações associadas a falta de ar e vertigem. Foi diagnosticado com TDAH aos 15 anos de idade e foi-lhe prescrito sais de anfetaminas mistos. A sua dose inicial de sais de anfetaminas mistos foi de 7,5 mg e tomou-a durante 5 anos após o diagnóstico. Reiniciou a toma 6 meses antes da apresentação, pois seus sintomas estavam interferindo com suas atividades diárias. Tinha-lhe sido prescrito 20 mg de sais de anfetaminas misturados duas vezes por dia, mas três meses atrás tinha reduzido a sua dose para 20 mg uma vez por dia, devido a episódios intermitentes de auto-limitação de palpitações com duração de 5-10 minutos. Ele não procurou atenção médica para estes sintomas. No dia da apresentação, ele tinha tomado sais de anfetaminas misturados 20 mg de manhã e mais tarde tomou 10 mg à tarde. No entanto, nessa noite ele também consumiu quatro cervejas de 16 onças, mas negou qualquer fumo ou uso de drogas ilícitas. Após cerca de 1-2 horas, ele desenvolveu palpitações significativas que eram diferentes na natureza e duraram mais tempo, juntamente com falta de ar e vertigem, sem qualquer dor no peito, náuseas ou diaforese.
A sua história médica passada não era notável, exceto para o TDAH. Ele não tinha outros sintomas ou sinais sugestivos de feocromocitoma ou hipertireoidismo. Não havia historial familiar de doenças cardiovasculares. Ele admitiu uso ocasional de álcool e maconha (uma vez por mês) mas negou o uso de bebidas energéticas ou outras drogas ilícitas. Ele não tinha alergias a drogas conhecidas e não tomou outros medicamentos além de sais de anfetaminas misturados. Ao exame físico, seu ritmo cardíaco era de 92 batimentos por minuto, suas respirações eram de 20, e sua pressão sanguínea era de 90/53 mm de Hg. Seu exame cardíaco era significativo para sons cardíacos irregulares de intensidade variável. Seus campos pulmonares estavam claros e ele estava alerta e orientado para a pessoa, local e tempo. O eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) revelou fibrilação atrial com resposta ventricular média de 98 bpm e elevações ST nos eletrodos I, aVL, V1 e V2 com alterações recíprocas nos eletrodos III e aVF (Figura 1(a)). O eletrocardiograma após 13 minutos mostrou resolução das elevações do segmento ST (Figura 1(b)).
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Seu conjunto inicial de enzimas cardíacas foi CPK: 138 U/L, CK-MB: 5,9 ng/mL, troponina I: 0,13 ng/mL, e mioglobina: 4,7 ng/mL. Ele recebeu aspirina 325 mg. Posteriormente foi admitido na unidade cardíaca para monitorização hemodinâmica e enzimas cardíacas seriadas, ECG e avaliação da função ventricular esquerda (VE). Os níveis subseqüentes de troponina aumentaram rapidamente para 6,91 ng/mL. As demais enzimas cardíacas foram CPK: 387 U/L, CK-MB: 77,9 ng/mL, e mioglobina: 34 ng/mL. A radiografia do tórax estava normal. Todos os seus laboratórios de rotina, incluindo o perfil lipídico, não eram notáveis. Seu TSH era 1,83 U/mL e o T4 livre era 0,91 ng/dL. O exame de urina foi positivo apenas para anfetaminas. O ecocardiograma transtorácico mostrou dimensões normais do VE e boa função sistólica do VE, sem evidências de anormalidades no movimento da parede. Ele também foi submetido à angiografia coronária que não revelou nenhuma doença arterial coronária epicárdica. Foi tratado com diltiazem oral 30 mg três vezes ao dia e os sintomas do paciente e fibrilação atrial resolvidos (Figura 1(c)). Os níveis séricos de troponina começaram a baixar ao segundo dia. O diagnóstico final de IAM e fibrilação atrial secundária ao uso de sais de anfetaminas mistas foi feito. O paciente teve evolução hospitalar sem intercorrências e teve alta no terceiro dia.
3. Discussão
Adderall, formulação de D-anfetamina e sais de L-anfetamina na proporção de 3 : 1, é um medicamento estimulante do SNC para TDAH e é usado em todas as faixas etárias. O mecanismo exato do impacto cardiovascular dos estimulantes é desconhecido. Os mecanismos propostos pelos quais os estimulantes podem dar origem a eventos cardiovasculares adversos são (a) elevando a pressão arterial (PA) e aumentando a frequência cardíaca (FC) , (b) aumentando os níveis de catecolaminas circulantes induzindo vaso-espasmo , (c) aumentando os níveis de produtos finais de glicação proinflamatória proinflamatória circulantes causando vasculite , (d) induzindo prolongamento do intervalo QT que está associado a torsades de pointes , e (e) hiperplasia intimal da artéria coronária .
Anfetaminas têm efeitos cronotrópicos e pressóricos agudos. A literatura epidemiológica cardiovascular tem mostrado que mesmo aumentos modestos na PA e FC têm sido associados ao aumento do risco de eventos cardiovasculares adversos . Na meta-análise realizada por Mick et al. em 2665 pacientes adultos, observou-se que os estimulantes do SNC utilizados para o TDAH adulto estavam associados a um aumento estatisticamente significativo da frequência cardíaca em repouso de 5,7 bpm e aumento da pressão arterial sistólica de 1,2 mmHg, mas não da pressão arterial diastólica. Um baixo risco geral (≤5%) de eventos cardiovasculares clinicamente significativos, incluindo taquicardia ou hipertensão arterial, também foi observado. Estudos epidemiológicos demonstraram que a freqüência cardíaca em repouso elevado é um preditor independente significativo de mortalidade e uma expectativa de vida mais curta. Cooney et al. demonstraram que o aumento de 15 bpm na freqüência cardíaca aumentou a taxa de mortalidade por doenças cardiovasculares em 23-50% em homens e mulheres . Perret-Guillaume et al. demonstraram que o aumento da freqüência cardíaca de 10 bpm está associado a um aumento de 20% no risco de morte cardíaca . Os aumentos da FC comparáveis aos observados com o tratamento estimulante do SNC para o TDAH adulto têm sido associados a um aumento de 17% na mortalidade cardiovascular e cerca de 8% naqueles com doença arterial coronária . Em outro estudo realizado por Wilens et al., foi observada uma variação estatisticamente significativa na pressão arterial sistólica de cerca de 5 mm Hg e na pressão arterial diastólica de cerca de 7 mm Hg. Variações da pressão arterial desta magnitude, em particular durante a terapia de longo prazo, têm sido reconhecidas para aumentar a morbidade e mortalidade .
Insumos cardíacos simpáticos e parassimpáticos anormais secundários ao uso de estimulantes podem resultar em aumento da excitabilidade e condutividade miocárdica. Pacientes com atividade exagerada do sistema nervoso simpático são mais suscetíveis a desenvolver arritmias cardíacas clinicamente significantes, tipicamente mais no estabelecimento de um defeito cardíaco estrutural subjacente. Há muito poucos relatos associando a terapia com anfetaminas a nova fibrilação atrial inicial e flutter atrial. Um estudo recente de análise de séries de casos, realizado em 1224 pacientes com idade <17 anos, mostrou aumento do risco de arritmia em todos os períodos de tempo expostos (taxa de incidência 1,61, intervalo de confiança 95% 1,48 a 1,74), e o risco foi maior nas crianças com cardiopatia congênita. O risco de infarto do miocárdio foi maior entre 8 e 56 dias após o início do tratamento com metilfenidato. Em geral, para todos os períodos de tempo expostos não houve risco significativo de infarto do miocárdio (1,33, 0,90 a 1,98). Não houve risco aumentado significativo de hipertensão, acidente vascular cerebral isquêmico ou insuficiência cardíaca .
Outros estimulantes do SNC como modafinil e metilfenidato também raramente foram relatados como causadores de contrações ventriculares prematuras frequentes. Zhang et al. mostraram que pacientes com síndrome do QT longo, especialmente homens, quando tratados com medicamentos para TDAH, tinham maior risco de eventos cardíacos desfavoráveis durante o acompanhamento. As drogas estimulantes não alteraram significativamente o intervalo QTc médio. No entanto, uma pequena proporção de indivíduos na coorte do estudo teve incremento no QTc de 30-60 milissegundos para acima de 470-500 milissegundos .
Os três estudos observacionais mais importantes realizados em adultos que abordam se as drogas estimulantes e não estimulantes estão associadas a eventos cardiovasculares adversos são de Holick et al., Schelleman et al., e Habel et al. Holick et al. conduziram seu estudo de coorte combinada de 21.606 iniciadores de medicamentos estimulantes para TDAH, 21.606 iniciadores de atomoxetina, e 42.993 coorte da população geral com idade e sexo combinados (maior ou igual a 18 anos de idade) entre 2003 e 2006. Observaram um risco aumentado de ataque isquêmico transitório apenas e não de AVC, entre os iniciadores adultos de medicação para TDAH quando comparados à população geral, em sua análise secundária. Entretanto, ao contrário da análise primária, a coorte da população geral não foi comparada com a coorte combinada de atomoxetina e estimulante de prescrição usando propensity matching .
Schelleman et al. combinaram 43.999 novos usuários de metilfenidato com 175.955 não usuários em adultos (maior ou igual a 18 anos de idade) e relataram que o metilfenidato está associado a um risco 1,8 vezes maior de morte súbita ou arritmia ventricular, mas nenhuma tendência similar foi observada para acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou infarto combinado. O inconveniente deste estudo foi que as análises primárias foram ajustadas apenas para a idade e fonte de dados. Houve riscos menores, mas significativamente maiores, de morte súbita, arritmia ventricular e morte por todas as causas, semelhantes às análises primárias, com análises subseqüentes usando escores de propensão para tratar fatores de confusão .
Mais extensos e maiores dos três estudos em adultos realizados por Habel et al. não relataram nenhum risco aumentado de infarto do miocárdio, morte súbita cardíaca e acidente vascular cerebral entre 150.359 adultos usuários de estimulantes de TDAH durante curta exposição mediana (0,33 anos) quando comparado a 292.839 não usuários em adultos de 25 a 64 anos de idade. Surpreendentemente, os resultados estatísticos sugerem que os medicamentos para TDAH têm efeito protetor em relação aos graves resultados cardiovasculares que, segundo os próprios autores, são biologicamente implausíveis e muito provavelmente poderiam ser atribuídos a um “efeito usuário saudável”. O pool de pacientes nos três estudos observacionais acima foi menos seletivo em comparação ao ensaio clínico randomizado, mas certamente mais saudável do que a população adulta de TDAH em geral. A maior limitação do estudo de Habel et al. é considerar apenas os eventos cardiovasculares graves que amorteceram a conclusão absoluta apesar do grande tamanho da amostra.
Estes resultados foram semelhantes a dois outros estudos que foram realizados em crianças e adultos jovens. McCarthy et al. não mostraram aumento no risco de morte súbita associada a estimulantes e atomoxetina em pacientes de 2-21 anos de idade . Cooper et al. conduziram um estudo de coorte retrospectivo em crianças e adultos jovens de 2-24 anos de idade e mostraram que os usuários atuais de drogas TDAH não apresentavam risco aumentado de eventos cardiovasculares graves, embora o limite superior do intervalo de confiança de 95% tenha indicado que uma duplicação do risco não poderia ser descartada. Entretanto, a magnitude absoluta desse aumento de risco seria baixa.
As preocupações com a segurança no que diz respeito ao uso de estimulantes receitados têm orientado a política regulatória governamental de tempos em tempos. As recomendações clínicas atuais enfatizam a necessidade de avaliar a história cardíaca pessoal e familiar do paciente antes do início da farmacoterapia para TDAH, estando atento sobre a história cardiovascular anormal (por exemplo, morte súbita/esperada prematura em crianças ou adultos jovens, arritmias clinicamente importantes, síndrome do QT prolongado, cardiomiopatia hipertrófica e síndrome de Marfan). A FC e a PA devem ser medidas antes de se iniciar a medicação e rotineiramente durante o tratamento. A triagem universal do eletrocardiograma não se mostrou rentável, pois não demonstrou nenhum benefício incremental na prevenção de morte cardíaca súbita em crianças com TDAH. A triagem do eletrocardiograma e a consulta ao cardiologista são recomendadas para pacientes com TDAH que têm histórico positivo de anormalidades cardíacas estruturais e, embora o eletrocardiograma de base antes de iniciar os medicamentos para TDAH seja considerado razoável pelo ACC/AHA , não é endossado pela Academia Americana de Pediatria .
Ours é o primeiro relato de caso de IAM e fibrilação atrial em um adulto que estava em uso de sais mistos de anfetaminas de ação curta, sem intenção de sobredosagem ou abuso, tanto quanto sabemos. O paciente reduziu sua dose anterior de 20 mg de sais de anfetaminas misturados duas vezes ao dia para 20 mg uma vez ao dia. No entanto, ele consumiu uma dose superior à sua dose total diária de sais de anfetaminas misturados no dia da apresentação. A associação temporal de IAM e fibrilação atrial com dose superior à habitual de sais mistos de anfetaminas torna as anfetaminas a etiologia mais plausível. É difícil verificar se a fibrilação atrial ocorreu independentemente ou se foi exacerbada por dose de estimulante maior do que a habitual. O uso simultâneo de álcool com estimulantes pode ter tido efeito aditivo. As enzimas citocromo P450 no fígado estão envolvidas no metabolismo tanto do álcool quanto das anfetaminas. O álcool compete com a anfetamina para o metabolismo do fígado e, portanto, pode aumentar a biodisponibilidade da anfetamina
Em um usuário adulto de estimulante, na ausência de fatores de risco cardiovascular, o vasoespasmo coronário epicárdico ou microvascular pode ser uma razão predominante para o IAM. Tais pacientes geralmente apresentam dor torácica atípica. O diagnóstico de IAM envolve elevação dos biomarcadores de necrose miocárdica, sintomas isquêmicos e alterações do eletrocardiograma. O manejo desses pacientes é orientado pela apresentação clínica e pelos estudos de imagem iniciais empregados para avaliar a função ventricular esquerda e a patência coronariana. Aqueles com dor torácica persistente, instabilidade hemodinâmica e elevação dos níveis de troponina devem ser tratados caso a caso.
ADAHD adulta está prejudicando significativamente e o uso de estimulantes do SNC entre adultos está em ascensão. É provável que nos próximos anos um número crescente de adultos com TDAH não saudável seja exposto ao tratamento com estimulantes do SNC. Conclusões definitivas sobre a segurança cardiovascular global desses agentes não podem ser feitas atualmente para pacientes com risco variável de doença cardiovascular ou em relação à exposição ao tratamento crônico. Atualmente, há menos dados disponíveis para orientar e informar a prática clínica em muitos pacientes com TDAH adulto e doença cardiovascular concomitante e/ou fatores de risco.
4. Conclusão
O debate em curso sobre a segurança cardiovascular destes medicamentos está aqui para ficar e ressalta o desafio em estabelecer conclusivamente a segurança e a necessidade de avaliar o risco no contexto da evolução da prática clínica. Investigações científicas prospectivas devem incluir a monitorização cardiovascular sistêmica em ensaios clínicos, estudos cardiovasculares mais extensos e prolongados, e estudos epidemiológicos em larga escala para ajudar a ganhar discernimento em relação ao impacto cardiovascular de curto e longo prazo dos estimulantes do SNC em adultos com TDAH.
Consentimento
Patiente foi obtido para a publicação deste trabalho.
Divulgação
B. H. Curry é o autor sênior.
Interesses Concorrentes
Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.