Após aparecer em várias peças, Tierney mudou-se para Los Angeles, Califórnia, em 1987, onde a sua grande oportunidade foi um papel no filme de Intercâmbio Estudantil feito para a TV da Disney. O primeiro papel estrelado por Tierney num filme foi num filme independente de baixo orçamento chamado Dead Women in Lingerie, que foi rodado em 24 dias. Apesar de ter recebido um lançamento em DVD em 2005, o filme ainda não recebeu um lançamento teatral.
Tierney teve uma série de pequenos papéis no cinema e televisão e um papel de co-estrela em 704 Hauser, um curta-metragem de 1994 de All in the Family, mas primeiro recebeu exposição nacional regular com seu papel principal na sitcom NewsRadio de 1995 a 1999. Enquanto fazia parte do elenco do NewsRadio, ela também estrelou em vários filmes de sucesso do final dos anos 90 e início dos anos 2000, como Primal Fear, Liar Liar Liar, Primary Colors, Forces of Nature e Welcome to Mooseport.
Após o NewsRadio ter sido cancelado, Tierney decidiu não estrelar em outra sitcom:
quando o NewsRadio foi cancelado, … Eu pensei, provavelmente não vai haver algo como novamente para mim… Então, quando o ER chamou … essa foi uma forma de ficar no que permaneceria interessante para mim.
De 1999 a 2008, Tierney interpretou a enfermeira Abigail “Abby” Lockhart no ER, uma personagem que começou como convidada em Novembro de 1999 e depois se expandiu em Fevereiro de 2000 para um papel regular a tempo inteiro como enfermeira do ER e mais tarde após a conclusão da faculdade de medicina, um médico. Ela se reuniu com sua co-estrela NewsRadio Khandi Alexander, que naquela época também tinha um papel recorrente nas Urgências. No espaço de um ano, o trabalho de Tierney nas Urgências valeu-lhe uma nomeação para o Emmy Award, um reconhecimento que ela credita a um arco de histórias “suculentas” com Sally Field como a mãe de Lockhart, Maggie Wyczenski, que tem desordem bipolar.
Tierney confirmou em Abril de 2008 que ela iria deixar as Urgências pouco depois do início da décima quinta temporada do programa. Em outubro de 2008, ela fez sua última aparição regular na série, após quase 10 temporadas no programa. Ela voltou para fazer uma aparição de camafeu em um episódio adicional mais tarde em 2009, no final da temporada final.
>>
O filme de maior projeção da Tierney enquanto fazia parte do elenco do ER foi o filme Insomnia de 2002, que foi dirigido por Christopher Nolan. Nesse mesmo ano, ela também estrelou na Escócia, Pa. onde retratou um personagem parecido com Lady Macbeth- escrito especificamente para ela por Billy Morrissette, seu marido na época. Ela foi elogiada pelos críticos por sua atuação. Ela também colaborou com o escritor do NewsRadio Joe Furey para um longa especial “Trabalhando com Joe Furey” para o filme de Furey Love and Support.
Em 2004, Tierney venceu o torneio de segunda temporada do Bravo’s Celebrity Poker Showdown contra Lauren Graham, que teve um papel convidado na quarta temporada do NewsRadio. Tierney retornou ao palco em maio de 2006, em uma apresentação em frente a Eric McCormack na estréia Off Broadway de Some Girl(s). Ela também apareceu nos filmes Semi-Pro, Baby Mama, The Go-Getter e Finding Amanda, de 2008. Tierney também interpretou o papel de Laurel na peça Três Mudanças com Dylan McDermott de 16 de setembro a 4 de outubro de 2008.
Tierney voltou à televisão, interpretando a personagem recorrente Kelly McPhee na série de FX Rescue Me em 2009 e 2011 durante sua temporada final. Ela substituiu Joely Richardson como líder feminina da série de televisão ABC 2010 The Whole Truth depois da saída de Richardson para passar mais tempo com sua família. O papel de Tierney no programa, um drama legal produzido por Jerry Bruckheimer, marcou seu retorno à televisão depois de se recuperar de uma cirurgia mamária e tratamentos de câncer. O ABC cancelou The Whole Truth depois de quatro episódios devido à baixa audiência.
Em 2010, Tierney tornou-se membro da companhia de teatro experimental The Wooster Group, com sede em Nova Iorque. Ela actuou juntamente com Frances McDormand na recontagem do Atlântico Norte do Wooster Group 2010, dirigida por Elizabeth LeCompte. De 2016-2019, interpretou a feminista Germaine Greere em The Town Hall Hall Affair, também encenada por LeCompte. A própria Tierney concebeu a ideia desta peça, que recria um debate raivoso sobre a Libertação da Mulher que Norman Mailer organizou com feministas proeminentes em 1971.
Em Fevereiro de 2011, Tierney estreou-se no Gate Theatre na estreia em Dublin de Yasmina Reza’s God of Carnage (tradução de Christopher Hampton) ao lado de Ardal O’Hanlon. Também em 2011, Tierney apareceu em um episódio do The Office (S8E9: Mrs. California) como esposa de Robert California.
Em setembro de 2012, Tierney começou um papel recorrente no drama legal da CBS The Good Wife, interpretando Maddie Hayward. Em 2013, Tierney juntou-se ao elenco de Showtime’s The Affair, interpretando Helen Solloway, pelo qual ganhou o Prêmio Globo de Ouro em 2016.
Em 2018, Tierney co-estrelou com Steve Carell e Timothée Chalamet no drama familiar obscuro Beautiful Boy, baseado nas memórias com o mesmo nome de David Sheff. Em 2019, Tierney apareceu no The Report como “um intenso, motivado, um pouco vingativo especialista em contra-terrorismo determinado a apoiar qualquer programa que prometa obter as informações que impedirão que outro ataque aconteça”.
Em 2019, Tierney originou o papel principal de Elizabeth na estreia da peça de Jen Silverman na Geffen Playhouse, dirigida por Marti Lyons.
Em Março de 2020, Tierney juntou-se ao elenco de Showtime’s American Rust.
Em Outubro de 2020, Tierney juntou-se ao elenco de Showtime’s Your Honor.