by Ruchi Mathur, MD, FRCPC
Dr. Mathur é Professor Assistente de Medicina, Cedars Sinai Medical Center, University of California, Los Angeles, California.
Bariatric Times. 2011;8(1):10-12
Abstract
Metformina é um medicamento amplamente descrito para o tratamento da diabetes e é frequentemente usado fora do rótulo para o tratamento da pré-diabetes e resistência à insulina. Além do seu uso primário, a metformina tem sido frequentemente citada como tendo benefícios na perda de peso. Este artigo revisa o conceito de resistência à insulina, pois ela pertence ao peso corporal e os efeitos da meformina sobre o peso corporal em subgrupos de pacientes com e sem diabetes.
Introdução
Insulina é um hormônio de armazenamento anabólico produzido pelas células beta de forma basal e pulsátil, em resposta à ingestão de alimentos. A insulina é fundamental para permitir que as células absorvam e utilizem a glicose. A insulina também regula a gluconeogênese juntamente com processos, como a síntese de proteínas e lipogênese.
Quando estávamos evoluindo, a teoria é que a insulina era necessária porque vivíamos uma vida de festa e fome. Aqueles que podiam armazenar calorias tinham um benefício de sobrevivência, portanto a insulina tinha um papel evolutivo significativo. Então, onde e quando é que a insulina se tornou uma coisa má? Provavelmente, ao mesmo tempo, o nosso ambiente evolutivo tomou um pequeno rumo. Hoje em dia, é normal passar três horas sem comer, e certamente não três dias! Assim, o que antes era adaptável, agora é desadaptado, pois continuamos a armazenar como os nossos antepassados o faziam. Nosso ambiente mudou mais rapidamente que nossa genética.
Insulin resistance is an impaired response to endogenous or exogenous insulin in cells, tissues (especially skeletal muscle and adipose tissue), the liver, or the whole body. Muitos investigadores acreditam que a resistência à insulina é um fator importante no desenvolvimento da síndrome metabólica.
Resistência à insulina afeta vários sistemas de órgãos e predispõe os pacientes a vários distúrbios metabólicos. As ligações entre a resistência à insulina e outros aspectos da síndrome metabólica, tais como dislipidemia, hipertensão, estado protrombótico e intolerância à glicose, são complexas. A resistência insulínica pode contribuir direta ou indiretamente para essas condições.
É importante notar que a resistência insulínica é anterior ao diabetes em anos. Assumindo que os efeitos metabólicos da resistência à insulina estão em jogo anos antes de um diagnóstico numérico de diabetes, é fácil ver como os insultos fisiológicos podem ocorrer antes de qualquer consciência da desordem metabólica.
Treating Insulin Resistance
Existem muitas maneiras de tratar a resistência à insulina. Um estudo em larga escala chamado Programa de Prevenção da Diabetes (DPP) levou 3.200 pacientes com tolerância à glicose comprometida e randomizou-os para placebo estilo de vida ou metformina. Os autores deste estudo marcante observaram o seguinte:
1. A intervenção intensiva no estilo de vida reduziu o desenvolvimento do diabetes em 58%
2. Metformina reduziu o desenvolvimento do diabetes em 31%
3. O estilo de vida (a não esquecer ou ultrapassar) foi mais eficaz do que a metformina sozinha na prevenção do desenvolvimento do diabetes
Metformina e resistência à insulina
Um número de investigadores tem visto a metformina como um tratamento para a perda de peso, particularmente na presença de resistência à insulina.
Metformina é um biguanida, um agente diabético oral usado frequentemente como tratamento de primeira linha do diabetes. Ela melhora a hiperglicemia principalmente através da supressão da produção de glicose hepática (gluconeogênese hepática) através da ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), uma enzima hepática que desempenha um papel importante na sinalização da insulina, no equilíbrio energético de todo o corpo e no metabolismo da glicose e das gorduras.
Além de suprimir a produção de glicose hepática, a metformina aumenta a sensibilidade insulínica, aumenta a absorção periférica de glicose, aumenta a oxidação de ácidos graxos e diminui a absorção de glicose do trato gastrointestinal. O aumento da utilização periférica de glicose pode ser devido a uma melhor ligação da insulina aos receptores de insulina. O AMPK muito provavelmente também desempenha um papel, já que a administração de metformina aumenta a atividade do AMPK no músculo esquelético. O AMPK é conhecido por causar a implantação do GLUT4 transportador de glicose na membrana plasmática, resultando na absorção de glicose independente da insulina.
Metformina e Peso Corporal na Diabetes Tipo 2
Tabela 1 é uma lista de estudos aleatórios e controlados que examinaram o peso corporal de indivíduos com diabetes tipo 2 suboptimamente controlado na dieta. Os ensaios nesta tabela são todos superiores a seis meses de duração. O estudo UKPDS parece indicar que a metformina exerce benefício em não ganhar peso e não em perder peso. A tabela 2 é o estudo de Progressão e Resultados do Diabetes. Como é evidente, enquanto há um ganho de peso significativo com rosiglitazona, o efeito da metformina sobre o peso é insignificante. Em geral, não há indicação de ganho de peso induzido pela metformina. No entanto, também há pouco a indicar uma perda de peso acentuada ou significativa nos grupos que recebem metformina em relação ao placebo.
O que podemos concluir sobre metformina para o controle de peso em uma população diabética? Como coadjuvante de outras terapias em metformina para diabetes pode mitigar o ganho de peso visto com tiazolidinadiones (TZDs) e sulfonilureias. Também podemos concluir que, como coadjuvante da insulina, a metformina pode melhorar o ganho de peso associado ao uso de insulina (talvez, em parte, diminuindo a dosagem de insulina melhorando a sensibilidade).
Metformina e peso corporal em indivíduos sem diabetes
Qual é o papel da metformina no controle do peso corporal em indivíduos sem diabetes? A Tabela 2 lista alguns dos maiores estudos que reviram esta questão em indivíduos com obesidade durante um período de estudo superior a seis meses. O primeiro estudo é o Estudo Biguanides e Prevenção de Riscos em Obesidade. Este estudo inscreveu 324 pacientes com razões cintura/quadril de >0,95 em homens e >0,80 em mulheres como substitutos para a resistência à insulina. Os sujeitos foram randomizados para doses baixas de metformina 850mg diários ou para placebo durante um ano. Os dados mostraram uma tendência de benefício no grupo da metformina.
O segundo ensaio da Tabela 2 olhou para 150 mulheres com índice de massa corporal (IMC)>30mg/m2 e o terceiro ensaio olhou para homens e mulheres com obesidade mórbida. Estes ensaios foram curtos e em número reduzido, mas demonstraram uma diminuição do peso corporal com metformina.
Tabela 3 lista sujeitos sem diabetes com tolerância reduzida à glicose (IGT). O ensaio DPP inscreveu uma população de mais de 3.000 indivíduos com IGT e um IMC médio de 34kg/m2 com benefícios, conforme observado. Nenhum efeito foi observado em um estudo chinês de três anos. O estudo final listado na Tabela 3 é um estudo sueco que mostrou que a metformina demonstrou algum benefício na perda de peso, mas isto não foi estatisticamente significativo.
A Caveat: Metformina e Peso em Mulheres com Síndrome do Ovário Policístico
No subgrupo de mulheres com síndrome do ovário policístico (PCOS), alguns estudos mostraram benefício de até 6% na redução de peso em relação ao placebo; entretanto, quando uma revisão sistemática da literatura foi realizada, dos 13 estudos aleatórios e controlados em mulheres com PCOS, nenhum mostrou um efeito geral benéfico da metformina na perda de peso. Independentemente disso, o benefício parece ser maior se mais de 1500mg diários de metformina forem utilizados e se a duração do tratamento for superior a oito semanas. Assim, em um subgrupo de mulheres com PCOS, aquelas com obesidade que estão tomando altas doses de metformina por mais de dois meses, podem mostrar um benefício na perda de peso. Isso ainda não foi comprovado em estudos maiores, pois a análise do subgrupo é muito pequena para dizer definitivamente
O que podemos concluir sobre metformina para controle de peso em uma população não-diabética? Embora existam benefícios no uso de metformina em populações não nondiabéticas (por exemplo, para a prevenção da diabetes tipo 2), não existem evidências convincentes para o uso de metformina para controlar o peso corporal em populações nondiabéticas. Um aviso pode ser encontrado em mulheres com obesidade e PCOS em terapia de longo prazo.
Sumário
Metformina é uma droga amplamente utilizada para o tratamento da diabetes e o tratamento off-label da pré-diabetes, síndrome metabólica e resistência à insulina. Enquanto a prevenção do diabetes em uma população de alto risco é vista com o uso da metformina, o antigo padrão de modificação do estilo de vida parece ser mais eficaz.
Metformina continua a ser uma pedra angular da terapia para o diabetes e é frequentemente usada como terapia de primeira linha. Em geral, a metformina parece ser um medicamento relativamente neutro em termos de peso, com alguma evidência de um modesto efeito de perda de peso. A metformina parece mitigar o ganho de peso visto por outros agentes utilizados para o tratamento da diabetes. Neste momento, o uso da metformina como agente primário de perda de peso na população não diabética parece ser injustificado na maioria das subpopulações. Uma exceção pode ser a mulher com PCOS.
Acknowledgment
Este artigo é parte de uma série de artigos sendo publicados no Bariatric Times que são baseados em sessões apresentadas no “Comprehensive Approach to the Treatment of Obesity”, por Cedars Sinai Medical Center em 22 de outubro de 2010.
1. Timar O, Sestier F, Levy E. Síndrome metabólica X: uma revisão. Can J Cardiol. 2000;16:779-789.
2. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, insulin resistance and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 1999;83(9B):25F-29F.
3. Consensus Development Conference on Insulin Resistance. 5-6 de Novembro de 1997. Associação Americana de Diabetes. Cuidados com o Diabetes. 1998 21:310-314.
4. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program: baseline characteristics of the randomized cohort. Diabetes Care. 2000;23:1619–1629.
5. Tankova T. Indicações atuais para a terapia com metformina. Rom J Intern Med. 2003;41:215-225.
6. Grisouard J, Timper K, Radimerski TM, et al. Mechanisms of metformin action on glucose transport and metabolism in human adipocytes. Biochem Pharmacol. 2010;80(11):1736-1745.
7. Correia S, Carvalho C, Santos MS, et al. Mecanismos de ação da metformina no diabetes tipo 2 e complicações associadas: uma visão geral. Mini Rev Med Chem. 2008;8(13):1343-1354.
8. Efeito do controle intensivo da glicose sanguínea com metformina sobre as complicações em pacientes com sobrepeso com diabetes tipo 2 (UKPDS 34). Grupo do UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Lanceta. 1998;352(9131):854–865.
9. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.
10. Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, et al. The effect of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper body fat distribution BIGPRO study group. Diabetes Care. 1996;19:920–926.
11. Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, et al. Evaluation of the safety and efficacy of sibutramine, orlistat and metformin in the treatment of obesity. Diabetes Obes Metab. 2002;4:49–55.
12. Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P, et al. Metformina reduz peso, obesidade centrípeta, insulina, leptina e colesterol lipoproteico de baixa densidade em indivíduos não diabéticos, obesos mórbidos com índice de massa corporal superior a 30. Metabolismo. 2001;50:856–861.
13. Yang Wenying, Lin Lixiang, Qi Jinwu, et al. The preventive effect of acarbose and metformin on the progression to diabetes mellitus in the IGT population: a 3 year multicenter prospective study. Chin J Endocrinol Metab. 2001;17:131–135.
14. Lehtovirta M, Forsén B, Gullström M, et al. Metabolic effects of metformin in patients with impaired glucose tolerance. Diabet Med. 2001;18:578–583.
15. Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, et al. A randomized, 48-week, placebo-controlled trial of intensive lifestyle modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study. Fertil Steril. 2004;82:421–429.
16. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformina na síndrome dos ovários policísticos: revisão sistemática e meta-análise. BMJ. 2003;327(7421):951-953.
Tags: insulin resistance, key words metformin, obesity
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