Informações de medicina do consumidor

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação.

Valaciclovir é rápida e quase completamente convertido no homem para aciclovir, provavelmente pela enzima valaciclovir hidrolase. Aciclovir é um inibidor específico dos vírus do herpes, com atividade in vitro contra os vírus do herpes simplex (HSV) tipo I e tipo II (IC50 0,1-3,0 micromolar), varicella zoster virus (VZV) (IC50 1,6-5,1 micromolar) e citomegalovírus humano (HCMV) (IC50 10 a > 200 micromolar). O Aciclovir inibe a síntese do DNA do vírus do herpes depois de ter sido fosforilado para a forma activa do trifosfato. O primeiro estágio da fosforilação requer a atividade de uma enzima específica do vírus, timidina quinase em células infectadas pelo HSV e VZV ou proteína quinase em células infectadas pelo HCMV. Esta exigência de activação do aciclovir por uma enzima específica do vírus explica em grande parte a sua selectividade única. O processo de fosforilação é completado (conversão de monofosfato para trifosfato) por kinases celulares. O trifosfato de aciclovir inibe competitivamente a polimerase do DNA do vírus e a incorporação deste análogo nucleósido resulta na terminação obrigatória da cadeia, interrompendo a síntese do DNA do vírus e assim bloqueando a replicação do vírus.

Efeitos farmacodinâmicos.

Desenvolvimento farmacodinâmico/resistente.

A resistência ao aciclovir é normalmente devida a um fenótipo deficiente de timidina quinase. Em modelos animais, a aptidão viral e a patogenicidade deste fenótipo parece estar reduzida. Poucas vezes, a sensibilidade reduzida ao aciclovir tem sido descrita como resultado de alterações sutis no vírus timidina quinase ou DNA polimerase. A virulência destas variantes em modelos animais assemelha-se à do vírus do tipo selvagem.
Resistência do HSV e VZV ao aciclovir ocorre pelos mesmos mecanismos. Enquanto a maioria dos mutantes resistentes ao aciclovir isolados até agora de pacientes imunocomprometidos foram encontrados como mutantes com deficiência de TK, outros mutantes envolvendo o gene viral TK (TK parcial e TK alterado) e DNA polimerase também foram isolados. Os mutantes TK negativos podem causar doenças graves em pacientes imunocomprometidos. A possibilidade de resistência viral ao valaciclovir (e, portanto, ao aciclovir) deve ser considerada em pacientes que apresentam má resposta clínica durante a terapia.

Infecções por herpes zoster.

Duas doses de valaciclovir foram comparadas ao aciclovir em um estudo duplo-cego aleatório em pacientes imunocompetentes com 50 anos ou mais com herpes zoster (n = 1141). Todos os pacientes foram tratados dentro de 72 horas após o aparecimento da erupção cutânea. Valaciclovir 1 g três vezes ao dia durante sete dias conseguiu reduções estatisticamente significativas na duração da dor associada ao zoster (que é a soma da dor aguda e neuralgia pós-herpética) e na duração da neuralgia pós-herpética quando comparada com o aciclovir. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os três tratamentos para a resolução das erupções cutâneas. Ver Tabela 9.

Não houve diferença significativa na duração da dor associada ao zoster quando o tratamento foi iniciado dentro de 48 horas ou 72 horas. Os pacientes tratados em 48 horas após o início da erupção cutânea tiveram taxas de cicatrização mais rápidas, medidas pela duração da formação de novas lesões e pelo tempo de crostas ou cicatrização de 50% ou mais das lesões. Assim, obtém-se um maior benefício se o medicamento for iniciado dentro de 48 horas. Ver Figura 1.
Em um segundo estudo, controlado por placebo em pacientes com menos de 50 anos de idade (n = 399), a demonstração de eficácia foi restrita a uma pequena diminuição no tempo médio para a cessação da formação de novas lesões. Não foram demonstrados efeitos significativos para outros resultados de herpes zoster nesta faixa etária. No entanto, os pacientes mais jovens com herpes zoster grave podem se beneficiar da terapia com valaciclovir. O herpes zoster é geralmente uma condição mais branda em pacientes mais jovens.
No zoster oftálmico, o aciclovir oral demonstrou reduzir a incidência de ceratite estromal e tanto a incidência como a gravidade da uveíte anterior, mas não outras complicações oculares ou dor aguda. A dose recomendada de valaciclovir produz maiores concentrações plasmáticas de aciclovir do que aquelas associadas a estes efeitos benéficos.

Caras frias (herpes labial).

Dois ensaios clínicos duplamente cegos, controlados por placebo, foram realizados em 1.856 adultos e adolescentes imunocompetentes saudáveis (≥ 12 anos de idade) com história de feridas frias recorrentes. Os pacientes auto-iniciaram a terapia nos primeiros sintomas e antes de quaisquer sinais de uma ferida de resfriado. A maioria dos pacientes iniciou o tratamento dentro de duas horas após o início dos sintomas.
Os dois ensaios investigaram a duração do episódio e a prevenção/ bloqueio do desenvolvimento da lesão por ferida fria como desfechos primários e secundários diametralmente opostos.
Os pacientes foram randomizados em três grupos: valaciclovir 2 g duas vezes ao dia durante um dia ou valaciclovir 2 g duas vezes ao dia durante um dia, seguido de 1 g duas vezes ao dia no dia 2, ou placebo em ambos os dias.
Uma análise integrada de ambos os estudos mostrou uma prevenção/bloqueio estatisticamente significativo do início das lesões em 44% dos pacientes em um dia de terapia, comparado a 37% que receberam placebo. A duração média das feridas frias na análise integrada mostrou uma redução significativa na duração de aproximadamente um dia quando comparada ao placebo. A população de ITT mostrou que a duração média dos episódios foi de 6,2 dias no grupo placebo, e 5,2 dias no grupo um dia, dando uma diferença de tratamento de -1,0 dia (IC -1,4, -0,6).

Os resultados de um único estudo mostraram que a duração média dos episódios de feridas frias foi aproximadamente um dia mais curta em indivíduos tratados quando comparados com placebo. Para a população do ITT, quando testado como desfecho primário, a duração média dos episódios foi de 6,1 dias no grupo placebo e 5,0 dias no grupo um dia, dando uma diferença de tratamento de -1,1 dias (IC -1,6, -0,6). Quando testado como desfecho secundário, para a população de ITT, a duração média dos episódios foi de 6,3 dias no grupo placebo e 5,3 dias no grupo um dia, dando uma diferença de tratamento de -1,0 dias (IC -1,5, -0,5).
O início das lesões foi prevenido nos 43-44% dos pacientes em terapia valaciclovir de um dia, comparado com 35-38% dos pacientes tratados com placebo. Não foi observada diferença significativa entre os indivíduos que receberam valaciclovir ou placebo na prevenção da progressão das lesões de feridas frias para além do estágio papular quando testado como desfecho primário ou secundário.
Não há dados sobre a eficácia do tratamento iniciado após o desenvolvimento de sinais clínicos de uma ferida fria, ou seja, pápula, vesícula ou úlcera. O regime de dois dias não ofereceu benefício adicional sobre o regime de um dia.
Os dados são baseados no tratamento de um único episódio de herpes labial.

Tratamento agudo das infecções iniciais e recorrentes pelo vírus do herpes simples (HSV).

Foram realizados quatro grandes ensaios multicêntricos e randomizados duplo-cegos em adultos com infecções por herpes simples. Estes estudos incluíram um total de 3569 pacientes tratados dos quais 1941 receberam valaciclovir.

Infecções por herpes simples genitalnitial.

Um estudo comparou o valaciclovir (1000 mg duas vezes ao dia) com o aciclovir (200 mg cinco vezes ao dia) administrado durante dez dias em pacientes imunocompetentes com herpes genital inicial (primário ou primeiro episódio). Pacientes relataram à clínica para tratamento em 72 horas após os primeiros sinais ou sintomas de herpes genital.
Patientes foram randomizados para receber valaciclovir (n = 323) ou Zovirax (n = 320) por dez dias. O tempo médio para a cicatrização da lesão foi de nove dias em cada grupo de tratamento. A mediana do tempo para a cessação da descamação viral foi de três dias em cada grupo de tratamento. A mediana do tempo para a cessação da dor foi de cinco dias em cada grupo de tratamento.

Infecções por herpes genital recorrente simplex.

Os outros três estudos inscreveram pacientes imunocompetentes com histórico de infecções recorrentes por herpes genital. Estes estudos compararam o valaciclovir (1000 mg e/ou 500 mg duas vezes ao dia) com o aciclovir (200 mg cinco vezes ao dia) e/ou placebo, administrado durante cinco dias. Os pacientes auto-iniciaram a terapia em 24 horas após o primeiro sinal ou sintoma de um episódio de herpes genital recorrente.

Os principais pontos finais de eficácia em cada estudo foram: tempo de cicatrização das lesões e dor/desconforto; proporções de pacientes em que as lesões foram prevenidas (lesões abortadas); descamação viral.
Em um estudo, os pacientes foram randomizados para receber cinco dias de tratamento com valaciclovir 500 mg bid (n = 360) ou placebo (n = 259).

Duração das lesões.

O tempo médio de cicatrização das lesões foi de quatro dias no grupo que recebeu valaciclovir 500 mg versus seis dias no grupo placebo.

Cessação do desprendimento viral.

Mediana do tempo para cessação da descamação viral em pacientes com pelo menos uma cultura positiva (42% da população total do estudo) foi de dois dias no grupo que recebeu valaciclovir 500 mg versus quatro dias no grupo placebo.

Cessação da dor.

Mediana do tempo para cessação da dor foi de três dias no grupo que recebeu valaciclovir 500 mg versus quatro dias no grupo placebo. Os resultados que suportaram a eficácia foram replicados nos outros dois estudos.

Prevenção do desenvolvimento da lesão (episódios abortados).

A análise conjunta dos três estudos também mostrou que o uso do valaciclovir em pacientes que iniciaram o tratamento no pródromo aumentou as chances de prevenir o desenvolvimento da lesão (abortamento dos episódios) em 31% a 44% em relação ao placebo.

Prevenção de infecções recorrentes pelo vírus do herpes genital simplex (HSV).

Foram realizados três ensaios grandes, multicêntricos, duplo-cegos e randomizados para investigar a eficácia do valaciclovir na prevenção de infecções recorrentes pelo HSV genital. Dois estudos avaliaram a doença em imunocompetentes, enquanto o terceiro avaliou uma população imunocomprometida (infectada pelo HIV).

Imunocompetentes.

Os dois estudos realizados em imunocompetentes incluíram um total de 1861 pacientes, dos quais 1366 receberam valaciclovir por até 52 semanas. O desfecho primário em ambos os estudos foi definido como a primeira recidiva clínica da infecção por HSV, e a proporção de recidiva livre ao final de 12 meses foi outro desfecho. No estudo BQRT/95/0026, 500 mg uma vez por dia com valaciclovir foi comparado com placebo em pacientes com história de pelo menos oito recidivas por ano. As recidivas clínicas foram definidas como lesões que atingiram o estágio de pápula/ vesícula, e o valaciclovir atrasou ou preveniu 85% das recidivas em relação ao placebo.
Estudo BQRT/96/0001 foi um estudo duplo-cego comparando uma variedade de doses de valaciclovir e aciclovir com placebo. As recidivas clínicas foram definidas como lesões na fase de mácula/pápula. Como a infecção por HSV tinha sido identificada como um forte fator prognóstico em estudos prévios com herpes genital, análises de subgrupos foram realizadas de acordo com o histórico de recorrência. Os resultados das análises de perigos proporcionais (hazard ratios e IC 95%) para as comparações do tratamento ativo com placebo obtidas dentro de cada subgrupo são apresentados na Tabela 10.

Resultados mostram que 250 mg duas vezes ao dia ofereceram a melhor eficácia clínica para a supressão das recidivas de herpes genital neste grupo de pacientes. Entretanto, a mesma dose diária total dada como dose única diária (ou seja, 500 mg uma vez por dia) também foi muito eficaz, como confirmado com o estudo BQRT/95/0026.
Embora 1000 mg diários fosse mais eficaz que 500 mg uma vez por dia no primeiro estudo, a diferença marginal entre os dois não justificava a exposição a longo prazo para o dobro da dose diária. A relação de perigo comparando valaciclovir 1000 mg uma vez por dia e 500 mg uma vez por dia indicou um aumento na eficácia de apenas aproximadamente 12% (relação de perigo 0,879, 95% CI 0,637, 1,211).
Pacientes imunocomprometidos. Um terceiro estudo examinou um total de 1062 pacientes imunocomprometidos (infectados com HIV, contagem de CD4+ de ≥ 100/mm3 na inscrição) dos quais 713 receberam valaciclovir (1000 mg uma vez por dia, 500 mg duas vezes por dia, 48 semanas) comparado com 349 pacientes que receberam aciclovir (400 mg duas vezes por dia, 48 semanas). O ponto final primário foi o tempo para a primeira recidiva do VHS (início das máculas/pápulas). O estudo demonstrou que o valaciclovir 500 mg duas vezes ao dia é tão eficaz como o aciclovir na prevenção ou retardo de infecções por HSV em pacientes imunocomprometidos. Valaciclovir 500 mg duas vezes ao dia foi significativamente mais eficaz do que valaciclovir 1000 mg uma vez ao dia.

Redução da transmissão do vírus do herpes simples genital.

Estudo HS2AB3009 foi um ensaio aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, avaliando o valaciclovir 500 mg uma vez ao dia durante oito meses na prevenção da transmissão do HSV-2 em casais heterossexuais monogâmicos. 1484 casais receberam tratamento com 741 parceiros de origem recebendo placebo e 743 parceiros de origem recebendo valaciclovir. Os parceiros de origem tiveram que ser seropositivos para HSV-2 e ter um histórico de herpes genital recorrente com menos de dez recidivas por ano. Parceiras suspeitas não podiam ser soropositivas para HSV-2, mas podiam ser soropositivas para HSV-1. Os casais foram encorajados a praticar sexo seguro (incluindo o uso de preservativos). O principal desfecho do estudo foi a proporção de casais que desenvolveram evidência clínica de um primeiro episódio de herpes genital HSV-2 no parceiro susceptível. A evidência clínica de um primeiro episódio foi definida como herpes genital sintomático confirmado por análise laboratorial.

Os resultados deste estudo estabeleceram que a proporção de casais com sintomas clínicos de herpes genital no parceiro susceptível foi maior no grupo placebo do que no grupo valaciclovir (2,2% versus 0,5% respectivamente). O risco de transmissão do herpes genital sintomático foi reduzido em 75% (IC 95% 26%, 92%, p = 0,011) no grupo valaciclovir, diferença estatisticamente significativa e clínica.
Os resultados da análise do tempo para o evento confirmam os do desfecho primário, sendo o tempo para os sintomas clínicos significativamente maior no grupo valaciclovir do que no grupo placebo (p = 0.008).
A proporção de casais com aquisição global* de infecção pelo HSV-2 genital no parceiro susceptível foi de 3,6% (27/741) no grupo placebo e 1,9% (14/743) no grupo valaciclovir (p = 0,054, risco relativo aproximado (IC 95%): 0,52 (0,27, 0,97). Estas análises mostram que houve uma redução de 48% no risco de adquirir infecção pelo HSV-2 no grupo valaciclovir em comparação com o grupo placebo. Esta diferença aproximou-se da significância estatística para a aquisição global.
(*Aquisição global: em que o parceiro susceptível adquiriu a infecção por herpes genital HSV-2, como documentado apenas pela seroconversão HSV-2, ou por seroconversão e/ou detecção do vírus por cultura ou PCR, e independentemente da presença de sintomas clínicos).
O resultado da análise do tempo de aquisição global do HSV-2 (hazard ratio: 0,52; 95% CI: 0.27, 0,99), que permite explicitamente o tempo diferencial de seguimento, é estatisticamente significativo (p = 0,039).
A proporção de casais com seroconversão HSV-2 no parceiro susceptível foi de 3,2% (24/741) no grupo placebo e 1,6% (12/743) no grupo valaciclovir (p = 0,060, risco relativo aproximado (IC 95%): 0,50 (0,25, 0,99)).
A proporção de casais com soroconversão assintomática no parceiro susceptível foi de 1,5% (11/741) no grupo placebo e 1,3% (10/743) no grupo valaciclovir (p = 0,996), risco relativo aproximado (IC 95%): 0,91 (0,39, 2,12).
Valaciclovir foi eficaz na redução do risco de recidiva do HSV-2 genital em parceiros de origem (a proporção de parceiros de origem com recidiva do HSV-2 genital foi: placebo: 573/724, 79%; valaciclovir: 288/715, 40%), sendo o tempo para a primeira recidiva significativamente maior no grupo valaciclovir em comparação com o grupo placebo (p < 0.001; hazard ratio 0,30, 95% CI 0,26, 0,35).
A incidência do desfecho primário foi maior nas parceiras sensíveis do sexo feminino do que nos parceiros sensíveis do sexo masculino. A proporção de parceiras susceptíveis do sexo feminino nas quais foi relatada evidência clínica de infecção pelo primeiro episódio de HSV-2 genital foi de 4,1% (10/244) no grupo placebo e 0,8% (2/244) no grupo valaciclovir. A proporção de parceiros masculinos suscetíveis em que foi relatada evidência clínica de infecção pelo primeiro episódio de HSV-2 genital foi de 1,2% (6/497) no grupo placebo e 0,4% (2/499) no grupo valaciclovir.

O perfil de segurança do valaciclovir neste estudo foi semelhante ao do placebo, e ao demonstrado anteriormente para este regime de dosagem em uma população semelhante.

Profilaxia da infecção e doença pelo citomegalovírus (CMV), após transplante de órgãos.

Foram realizados três estudos clínicos duplo-cegos e randomizados para investigar a eficácia e segurança do valaciclovir na profilaxia da infecção e doença pelo CMV após transplante renal ou cardíaco. Estes estudos incluíram um total de 643 pacientes, dos quais 320 receberam valaciclovir, 13 receberam aciclovir e 310 receberam placebo.
O desfecho primário de eficácia nos estudos de transplante renal foi o desenvolvimento da doença CMV e o desfecho primário no estudo de transplante cardíaco foi o desenvolvimento da antigenaemia CMV. Os desfechos secundários dos estudos incluíram doença CMV (estudo de transplante cardíaco), infecção por CMV, redução da rejeição aguda do enxerto, menos infecções bacterianas ou fúngicas oportunistas e redução da doença do vírus do herpes (HSV, VZV).

Estudos de transplante renal.

Os dois estudos de transplante renal envolveram um total de 616 receptores de transplante renal, dos quais 306 receberam uma dose diária de 2 g de valaciclovir quatro vezes ao dia (ajustado de acordo com o clearance de creatinina para função renal) e 310 receberam placebo durante 90 dias. Os pacientes foram estratificados pelo soroestato de VMC do doador e receptor (receptores soropositivos versus receptores soronegativos de um enxerto de um doador soropositivo). Os pacientes iniciaram o estudo com 72 horas após o transplante e continuaram o tratamento por 90 dias (período de tratamento) recebendo, após ajuste para função renal, uma dose média diária de 4,7 g ( sujeitos) e 5,3 g ( sujeitos) de valaciclovir. Os pacientes foram avaliados quanto à eficácia e segurança por seis meses após o transplante (período de estudo).
Nos receptores de transplante renal o valaciclovir foi significativamente melhor que o placebo na prevenção ou retardo da doença CMV em 78% e 82% nos estratos, respectivamente, durante o período de estudo de seis meses. Ver Figura 2.
Valaciclovir também foi significativamente melhor que placebo na prevenção ou retardo do desenvolvimento de viremia, virúria e doença clínica do VHS durante o período do estudo. Nenhum receptor de valaciclovir desenvolveu doença de VZV, enquanto que 2% e 4% dos pacientes com placebo desenvolveram, estratos R+ e D+R- respectivamente. Além disso, em pacientes com D+R-, o valaciclovir demonstrou reduzir significativamente as rejeições agudas de enxertos (biópsia comprovada e rejeição clínica aguda em 57% e 45%, respectivamente) e infecções oportunistas (48% principalmente infecções bacterianas e fúngicas). Não houve diferenças significativas nas taxas de rejeição crônica dos enxertos. A função e a sobrevida do aloenxerto, incluindo a proporção de pacientes com enxerto funcional na última avaliação, foram semelhantes entre os grupos de tratamento. A administração de valaciclovir foi associada a um número significativamente menor de internações hospitalares e ao uso reduzido de ganciclovir e aciclovir para o tratamento da doença CMV ou outras infecções pelo vírus do herpes, respectivamente.

Estudo de transplante de coração.

O terceiro estudo matriculou 27 receptores de transplante cardíaco. Este estudo comparou o valaciclovir (n = 14, 2 g quatro vezes ao dia, ajustado de acordo com o clearance de creatinina para função renal) com o aciclovir (n = 13, 200 mg quatro vezes ao dia). O tratamento foi iniciado em três dias após o transplante e continuou por 90 dias. Os pacientes foram acompanhados até o final do sexto mês.
Durante o período de 90 dias de tratamento, 29% dos pacientes com valaciclovir desenvolveram antigenemia do VMC (desfecho primário), comparado a 92% dos pacientes que receberam aciclovir. A diferença de tempo para antigenaemia do VMC foi estatisticamente significativa, com mediana do tempo para antigenaemia do VMC de 19 contra 119 dias a favor do valaciclovir (FC = 0,422, IC 95%: 0,179, 0,992; p = 0,049). Ao final do período de estudo (três meses após o período de tratamento) a proporção de pacientes com antigenaemia da VMC foi semelhante em ambos os braços de tratamento.
Notação notável, mas não estatisticamente significativa, foram observadas reduções nas taxas de infecção pelo VMC (valaciclovir 43%, aciclovir 92%), infecção sintomática pelo VMC (valaciclovir 0%, aciclovir 38%), doença do VMC (valaciclovir 0%, aciclovir 23%) e HSV (valaciclovir 29%, aciclovir 54%), durante o período de tratamento de 90 dias. A incidência de outras infecções (bacterianas, fúngicas, vírus não-herpes) também foi menor no grupo valaciclovir durante todo o período de estudo (valaciclovir 36%, aciclovir 62%). Não houve diferenças significativas nas taxas de rejeição e sobrevida dos enxertos entre os pacientes com valaciclovir e aciclovir no final do estudo (três meses após o período de tratamento). Ver Tabela 11.

Estudos de transplante de medula óssea.

Dois estudos clínicos adicionais foram realizados para avaliar a segurança e eficácia do valaciclovir na profilaxia da infecção por VMC em receptores de transplante de medula óssea. Os dados de eventos adversos destes ensaios são consistentes com o perfil de segurança actual do valaciclovir.