Hepatite auto-imune de início agudo: Apresentação clínica e resultados do tratamento | Anais de Hepatologia

1Introdução

Hepatite auto-imune (HI) é uma doença hepática crónica de etiologia desconhecida com padrões de apresentação variáveis. A maioria dos pacientes experimenta um início insidioso crónico manifestado por uma elevação assintomática das enzimas hepáticas. Contudo, esta doença pode apresentar-se como hepatite de início agudo, insuficiência hepática fulminante, hepatite insidiosa crónica ou cirrose bem estabelecida. Em 20-30% dos casos, a HA causa icterícia e um subconjunto destes pacientes passa a insuficiência hepática fulminante ou subaguda. Este padrão não tem sido descrito extensivamente na literatura médica e representa um desafio para os médicos, pois pode ser muito semelhante a outros tipos de hepatite aguda; além disso, pode progredir rapidamente para a insuficiência hepática fulminante. Infelizmente, os critérios internacionais do grupo AIH e os critérios simplificados têm um papel limitado na pontuação deste subtipo de AIH. Alguns investigadores sugeriram que a AIH aguda de início pode ser uma sequência de crises espontâneas de uma doença crônica pré-existente . A AIH aguda afeta todas as faixas etárias, entretanto, é mais prevalente em crianças e adultos jovens. A insuficiência hepática fulminante desenvolve-se mais frequentemente em grupos etários mais jovens. Tokumoto et al. dividiram a HI aguda de início em dois tipos distintos com base nos achados clínicos e histológicos: o primeiro é uma exacerbação aguda da hepatite crônica e o segundo é a HI aguda de início com características clínicas e histológicas da hepatite aguda sem sinais de cronicidade . Os níveis elevados de aminotransferase sérica e as características histológicas clássicas estão presentes em todos os tipos de HI . O obstáculo mais urgente que impede o tratamento eficaz da HI de início agudo é a obtenção de um diagnóstico preciso e distinguir esta doença de outras doenças hepáticas agudas. Neste estudo, o objetivo é descrever a apresentação clínica, resposta à terapia e resultado de pacientes com HIV de início agudo.

2Materiais e métodos

Este estudo retrospectivo, multicêntrico e de coorte incluiu todos os pacientes adultos diagnosticados com HIV de três hospitais terciários em Riad, Arábia Saudita, entre janeiro de 1999 e dezembro de 2017. Como não havia diretrizes específicas ou consenso sobre o diagnóstico de HI aguda de início, o diagnóstico foi baseado no sistema de pontuação do grupo de HI internacional revisto. Apenas pacientes que apresentaram HI aguda com HI definida (pontuação>15) ou provável HI (pontuação 11-15) com resposta favorável aos esteróides foram incluídos. A HIV aguda foi definida como o início recente dos sintomas da hepatite (icterícia, fadiga, dor no quadrante superior direito e/ou anorexia) por menos de seis meses e um aumento mínimo de 10 vezes nas transaminases séricas em relação ao limite superior dos valores normais em alguém que teve testes de função hepática saudável por pelo menos seis meses antes da apresentação. Pacientes com HIV que não preenchiam os critérios de HIV de início agudo foram rotulados como HIV clássica e foram excluídos desta análise. Pacientes que eram conhecidos por terem outras doenças hepáticas agudas ou crônicas, incluindo hepatite viral (A, B, C), metabólicas, vasculares ou outras doenças auto-imunes do fígado (colangite biliar primária ou colangite esclerosante primária) também foram excluídos. Outros critérios de exclusão foram a exposição a medicamentos potencialmente hepatotóxicos nos seis meses anteriores ao início dos sintomas e o transplante prévio de órgãos.

Dados demográficos, histórico médico, testes laboratoriais incluindo: testes de função hepática (LFT): alanina transaminase (ALT), aspartato transaminase (AST), fosfatase alcalina (ALP), gama-glutamil transpeptidase, bilirrubina total (TB) e albumina sérica; testes hematológicos: contagem completa de células sanguíneas, relação normalizada internacional (INR); testes imunológicos: anticorpo antinuclear (ANA), anticorpo anti-músculo liso (ASMA), anticorpo anti-mitocondrial (AMA), anticorpo microssomal hepático e imunoglobulina G (IgG) foram coletados na apresentação inicial e em todas as visitas de acompanhamento. Achados histopatológicos, radiológicos e medicamentos prescritos juntamente com LFTs e outros exames laboratoriais foram registrados nas visitas de acompanhamento. Todos os pacientes foram submetidos a uma biópsia hepática antes do início do tratamento. O grau de inflamação e o estágio de fibrose da biópsia hepática foram relatados de acordo com o sistema de pontuação METAVIR. O resultado do tratamento foi relatado como completo, parcial, ou sem resposta. A resposta completa foi definida como a normalização das transaminases no prazo de um ano após o tratamento com o desaparecimento dos sintomas, a resposta parcial foi definida como transaminases melhorando em pelo menos 50% a partir de testes basais sem normalização completa, e o fracasso do tratamento foi usado para indicar que não houve melhora na LFT ou que o paciente tinha morrido ou precisou de transplante hepático. Como nosso objetivo era analisar retrospectivamente a apresentação clínica, a resposta bioquímica e serológica à terapia e os resultados dos pacientes com HI aguda de início, não se tentou realizar mais testes. Além disso, devido à natureza dos ensaios retrospectivos, não foi possível calcular o tamanho da amostra pré-estudo, mas sim incluir todos os casos que preenchiam os critérios de inclusão.

2,1 Considerações éticas

Devido à natureza retrospectiva deste estudo, não foi necessário o consentimento do paciente, entretanto, o estudo foi aprovado pelos comitês de revisão institucional dos hospitais participantes. Todos os procedimentos foram realizados de acordo com a Declaração de Helsinque de 1975.

2,2Análises estatísticas

Uma análise descritiva e inferencial foi realizada utilizando o SPSS Package versão 17 para Windows (SPSS, Chicago, IL, EUA). Os dados categóricos foram descritos como freqüência e porcentagem e comparados através dos testes qui-quadrado ou exato de Fisher. Os dados numéricos foram descritos como média e desvio padrão e comparados pelo teste t de Student para variáveis normalmente distribuídas ou como mediana e intervalo e foram comparados usando o teste Mann-Whitney U caso não estivessem normalmente distribuídos. As variáveis prognósticas preditivas do resultado foram determinadas por meio de análises de regressão logística univariada e multivariada. As curvas de sobrevivência foram estimadas usando o método de Kaplan-Meier e as diferenças foram comparadas usando o teste de log-rank. Um valor de p

0,05 foi considerado estatisticamente significativo.3 Resultados

Durante o período de estudo, 70 pacientes foram diagnosticados com HI aguda de início. As características basais desses pacientes são apresentadas na Tabela 1. A idade média na apresentação foi de 33,8±1,5 anos. As mulheres foram predominantemente afetadas e a proporção de mulheres para homens foi de 1,4:1. Os sintomas mais comuns foram icterícia (94%) seguida por fadiga (44%), prurido (31%) e dor abdominal (29%). Diabetes melito foi encontrado em sete pacientes (10%) e doença da tiróide em cinco pacientes (7,1%). O ANA positivo, ASMA e IgG elevado foram observados em 61%, 69% e 86% dos pacientes, respectivamente. As frequências dos marcadores imunológicos positivos estão listadas na Tabela 2. O nível médio de IgG foi de 28,3±13,5, e o nível médio de IgM caiu dentro da faixa normal. Bioquimicamente, todos os pacientes tiveram um aumento significativo em suas transaminases, 50% tiveram a RNI elevada e todos tiveram função renal normal. Os níveis normais de TB foram observados em 5%, ALP em 33% e albumina em mais de 40% dos pacientes com HI aguda de início. Biópsias hepáticas foram obtidas de todos os pacientes antes do início do tratamento, entretanto, as lâminas histopatológicas só estavam disponíveis para 60 pacientes (86%). Para os 10 pacientes restantes, o diagnóstico foi baseado no relatório histopatológico disponível, todos os quais descreveram a patologia típica da HIV. Os achados histológicos detalhados são mostrados na Tabela 3. A inflamação foi grave (Grau 3) em 70% dos casos e 38,7% apresentaram fibrose avançada na apresentação (Estágio 3-4). Após um seguimento mediano de 85 meses (variação: 1-212), resposta completa e remissão clínica foram alcançadas em 52 (74,3%) e resposta incompleta em 10 (14,3%) pacientes. Apenas dois pacientes (2,86%) necessitaram de transplante hepático e seis (8,6%) morreram durante o evento agudo.

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1854>4Discussão

Neste estudo, analisamos as características clínicas, bioquímicas e histológicas, juntamente com os resultados do tratamento e a mortalidade em pacientes com HI de início agudo. Esta apresentação é única e difere da HI clássica. Em um estudo anterior, nós mostramos que quase um terço dos pacientes com HI tinha uma apresentação aguda no momento do diagnóstico. Este número estava próximo dos 36,4% relatados para a Arábia Saudita ocidental. Por outro lado, relatórios internacionais sobre a AIH de início agudo revelaram taxas diferentes dos diferentes estudos . Por exemplo, quando o diagnóstico de apresentação aguda foi baseado em parâmetros bioquímicos, a AIH de início agudo variou de 5,6% a 26% . Entretanto, quando a definição de apresentação aguda foi baseada em características histológicas e na presença de necrose centrilobular (NIC), a taxa de HIV de início agudo aumentou para 31,7% e até 87% em alguns relatos . Em nossa coorte, a idade de apresentação da AIH de início agudo não foi diferente da relatada para a AIH clássica. No entanto, a idade média dos nossos pacientes é muito menor em comparação com alguns estudos internacionais que relataram uma idade média de 42-58 anos . Além disso, a HIV de início agudo envolve uma ampla faixa etária (13 a mais de 80 anos). A maioria dos nossos pacientes eram do sexo feminino, um padrão típico para doenças auto-imunes, incluindo a HIV, e confirmamos que a forma aguda não foi uma exceção . Com base nos parâmetros bioquímicos e histológicos, vários relatos anteriores sobre a AIH de início agudo subdividiram a doença em AIH de início agudo verdadeiro (genuíno) e exacerbação aguda da AIH crônica pré-existente. Isto está de acordo com nosso estudo, no qual 8,6% dos pacientes apresentavam evidências de esplenomegalia, o que sugere hipertensão portal, e as biópsias hepáticas de cerca de 40% exibiam fibrose avançada. Este achado não é incomum, uma vez que a HI é caracterizada por um curso insidioso com fases de exacerbação e remissão. Os sistemas de pontuação diagnóstica original e simplificado para a AIH são menos precisos no diagnóstico da AIH de início agudo. Isto representa tradicionalmente um desafio diagnóstico que leva a atrasos no diagnóstico e, portanto, no início da imunossupressão. Tais atrasos no manejo da doença podem permitir a progressão da doença para a forma fulminante da AIH, que pode requerer transplante hepático imediato . Em nossa coorte, o acompanhamento relativamente longo nos permitiu considerar a resposta ao tratamento e ajudou a identificar casos que poderiam ter sido excluídos com base em seus escores iniciais. Utilizamos níveis de transaminases elevados acima de 10 vezes o limite superior normal como parte da definição de hepatite aguda. Relatos anteriores utilizaram uma definição semelhante para HI de início agudo com uma ALT sérica de 5-10 vezes o limite superior normal. O perfil autoimune mostrou que a ANA e a ASMA eram positivas isoladas ou ambas juntas em cerca de 90% dos casos. Isto é semelhante aos relatos de Yamamoto et al. e Fujiwara et al. , porém superior ao descrito por outros . A IgG sérica elevada é um importante indicador bioquímico utilizado no diagnóstico da AIH . No presente estudo, os níveis de IgG foram maiores em comparação com o que relatamos anteriormente para a HI clássica. Enquanto Dohmen et al. relataram uma tendência semelhante, alguns autores relataram uma menor quantidade de IgG sérica em comparação com a HI crônica e a IgG normal em cerca de 30-47% dos pacientes . A análise histológica revelou que a maioria dos nossos pacientes tinha inflamação moderada a grave, porém, não ficou claro se isto teve um impacto no prognóstico geral.

Fibrose foi altamente prevalente nesta coorte de pacientes apesar de sua apresentação aguda e foi associada com má sobrevida. Da mesma forma, estudos anteriores sobre HI de início agudo encontraram inflamação aguda grave com CLN em pacientes com HI de início agudo. Vários investigadores demonstraram que 55-65% dos pacientes com HI de início agudo apresentaram evidência de cronicidade ao exame histológico. A resposta global inicial ao tratamento foi excelente, com uma taxa de resposta completa de 80%. A taxa de resposta para a HIV de início agudo mostrou-se semelhante à HIV crônica em vários relatos, entretanto, as taxas de resposta relatadas variam de 36 a 100%. Yamamoto et al., descobriram que o uso de esteróides de pulso não influenciou o resultado do paciente em comparação a um regime convencional de dosagem de esteróides. Esta diferença observada na taxa de resposta pode surgir de definições diferenciais de HI de início agudo serem empregadas para diagnóstico.

Falha no tratamento pode resultar em progressão para a forma fulminante de HI de início agudo, que requer transplante hepático urgente e causa mortalidade. Neste estudo, 2,9% dos pacientes com HI de início agudo necessitaram de transplante hepático e esta taxa é semelhante à relatada por Yamamoto et al. Em contraste, Yeoman et al. relataram uma taxa de 48% de transplante hepático em sua coorte; isto pode ser devido à inclusão de pacientes com formas graves (fulminantes) de HI de início agudo. Cerca de um quinto dos nossos pacientes não conseguiu a remissão. Estes pacientes são mais propensos a progredir para resultado fulminante ou mesmo mortalidade . Yamamoto et al. mostraram que a apresentação aguda grave da HIV, mas não a exacerbação aguda da HIV crônica, tinha mais probabilidade de progredir para a morte durante o seguimento . Infelizmente, na AIH, não há biomarcadores específicos e mensuráveis que se correlacionem com sua patogênese, progressão da doença, recidiva, remissão, ou resposta ao tratamento. Entretanto, alguns biomarcadores são usados como indicadores terapêuticos importantes: ácidos microribonucleicos, morte programada solúvel-1 (sPD-1), fator inibitório da migração de macrófagos (MIF), CD163 solúvel, fator ativador de células B (BAFF) e padrões metabólicos no sangue. Foi proposto que esses marcadores possuem características específicas que potencializam sua importância como marcadores substitutos do processo inflamatório, que podem ser monitorados durante o tratamento. Nishikawa et al. relataram que os níveis séricos de BAFF e interferon-γ-induzíveis de proteína-10 (IP-10) são úteis para avaliar o grau de inflamação hepática na AIH . Aarslev et al. estudaram pacientes com AIH ativa, resposta parcial e resposta completa à terapia padrão. Eles descobriram que os níveis de sPD-1 foram mais altos em pacientes com AIH ativa e em respondedores parciais em comparação com respondedores completos . Assis et al. demonstraram que um polimorfismo MIF está associado à gravidade da doença na HIV, como indicado pela ALT elevada, e requer a manutenção da terapia com esteróides .

O presente estudo tem algumas limitações. Não conseguimos testar nenhum dos biomarcadores acima mencionados porque eles não estavam disponíveis para a prática clínica diária em nossos centros. Um extenso perfil bioquímico deve ser incluído em estudos futuros para facilitar a identificação de biomarcadores de prognóstico. A natureza retrospectiva deste estudo e a falta de um protocolo padronizado de tratamento e acompanhamento também limitam nossa capacidade de estabelecer conexões causais entre os dados. Futuros estudos prospectivos multicêntricos e de longo prazo são necessários para melhor compreender a doença e informar seu diagnóstico, particularmente para pacientes com hepatite aguda de etiologia pouco clara. As vantagens deste estudo incluem ser um estudo multicêntrico com um número relativamente elevado de pacientes, dada a natureza incomum da doença de interesse. Além disso, a longa duração do seguimento permitiu uma investigação sem precedentes sobre os resultados do tratamento a longo prazo da HI aguda de início. Este estudo iluminou vários aspectos clinicamente relevantes de uma doença relativamente rara com investigação limitada em todo o mundo. Os achados aqui descritos confirmam que o diagnóstico precoce e o tratamento oportuno são fundamentais para interromper a progressão para a insuficiência hepática, reduzindo a necessidade de transplante hepático e aumentando a sobrevida.

5Conclusão

A HI de início agudo é uma doença que requer diagnóstico e tratamento precoce para garantir um resultado favorável ao paciente. Neste estudo, nós descrevemos as características clínicas, bioquímicas e histológicas desta doença, além da resposta de longo prazo à terapia e sobrevida. Transaminases elevadas e IgG com ANA e ASMA positivas são as marcas registradas da AIH de início agudo, porém a ausência destes parâmetros não exclui totalmente um diagnóstico positivo. Uma grande proporção dos nossos pacientes apresentou fibrose e cirrose consideráveis, apesar da apresentação aguda. No geral, observamos uma excelente resposta inicial ao tratamento; entretanto, a mortalidade a longo prazo foi maior do que a população geral de pacientes, particularmente para os pacientes com cirrose.

A abreviações

AIH

hepatiteautoimune

LFTs

testes de função hepática

ALT

transaminasealanina

AST

transaminase asparatal

ALP

fosfatase alcalina

GGT

gamma-glutamil transferase

TB

total bilirrubina

INR

relação normalizada internacional

ANA

anticorpo antinuclear

ASMA

anti-anticorpo muscular liso

AMA

anticorpo anti-mitocondrial

IgG

imunoglobulina G

IgM

imunoglobulina M

Apoio financeiro

Os autores deste manuscrito não receberam nenhum subsídio ou financiamento de agências públicas ou comerciais.

Conflitos de interesse

Não há conflitos de interesse a divulgar.