Hemocromatose

É Confiante do Diagnóstico?

Hemocromatose é uma condição em que a absorção de ferro da mucosa intestinal é superior à perda de ferro ou à necessidade de um indivíduo. É uma doença progressiva, geralmente afetando adultos, que leva à retenção e danos nos tecidos parenquimatosos incluindo o fígado, coração, pâncreas e pele.

O que você deve estar alerta na história?

Os sintomas precoces são frequentemente inespecíficos, por isso é importante considerar a hemocromatose como uma consideração diagnóstica para sintomas não descritos como fadiga crônica, características da diabetes mellitus, artralgia e perda da libido. Os sintomas mais comuns da hemocromatose hereditária são fraqueza, dor abdominal ou dores articulares. Muitos casos são assintomáticos. A ascendência do Norte da Europa é importante, e a frequência para hemocromatose hereditária é maior nas populações ou descendentes do Norte da Europa.

Localize doenças ou sintomas em outros membros da família, histórico de abuso ou ingestão de álcool, aumento da ingestão de ferro ou aumento da digestão de ácido ascórbico. Embora a ingestão/suplementação seja uma causa rara de overdose de ferro em indivíduos normais, naqueles com hemocromatose, os sintomas podem estar relacionados a relatos de aumento na ingestão de ferro. Todos os pacientes com porfiria cutânea tardia devem ser testados para hemocromatose, já que a frequência dos alelos é maior dentro deste grupo. A sobrecarga persistente de ferro naqueles que apresentam porfiria cutânea tardia pode ser devida à hemocromatose subjacente.

Apesos característicos no exame físico

Presença de aumento da pigmentação cutânea, hepatomegalia, diabetes mellitus, esplenomegalia, artropatia, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias, artrite e hipogonadismo seriam ideais para sugerir hemocromatose. No entanto, um ou poucos em combinação devem ser considerados com suspeita para se fazer um diagnóstico precoce. A cor estereotipada do bronze é um sinal muito tardio e raramente é observada nos estágios iniciais. Além disso, as tonalidades observadas são geralmente mais próximas de um castanho ou cinzento-escuro. A hiperpigmentação pode ser generalizada, mas é frequentemente mais aparente em áreas expostas ao sol (Figura 1) .

Figure 1.

A pele sobre a genitália externa, pregas do joelho e cotovelo, areolas dos mamilos, margem da tampa e cicatrizes também podem escurecer. A pele pode ser fina e aveludada, com cabelos esparsos e delicados nas regiões facial, púbica e axilar. Outras manifestações cutâneas incluem xerose/ichtiose, atrofia, coiloníquia e quaisquer sintomas cutâneos que possam sugerir danos ao fígado, tais como eritema palmar, pêlos púbicos esparsos, angiomas de aranha e icterícia.

É importante notar que os sintomas cutâneos podem não se apresentar até que as concentrações tóxicas de ferro se acumulem, o que geralmente leva décadas. No momento em que um paciente relata queixas de pele, é provável que ele tenha adquirido danos irreversíveis aos órgãos. Nesta fase, as concentrações de ferro de armazenamento no fígado e pâncreas podem ser até 50-100 vezes os valores normais e cerca de cinco vezes o normal na pele. Assim, a pigmentação cutânea é geralmente uma manifestação tardia da doença.

Prior à descoberta do gene HFE, a diabetes de bronze estava presente na maioria dos pacientes no momento do diagnóstico. No entanto, a ênfase no diagnóstico precoce e no rastreio dos membros da família diminuiu a frequência das descobertas cutâneas. O aumento da consciência sobre a doença e seus sintomas iniciais levou a um diagnóstico e tratamento mais rápidos, o que evita danos por sobrecarga de ferro a longo prazo.

Resultados esperados dos estudos diagnósticos

Desde que a hemocromatose envolve potencialmente mais de um sistema orgânico, é importante encaminhar um caso suspeito a um médico de família ou internista geral que possa então coordenar os exames, testes e resultados de várias especialidades, bem como testes genéticos. Doenças hepáticas, pancreáticas, cardíacas e articulares devem ser confirmadas por exame físico, radiografia e testes funcionais padrão para esses órgãos. É provável que um paciente com hemocromatose precise de cuidados de reumatologia, endocrinologia, cardiologia, ginecologia, patologia e hematologia além da dermatologia, devido ao potencial de acúmulo de ferro nos tecidos parenquimatosos.

Se o dermatologista gostaria de começar a investigar antes que as referências sejam possíveis, então as reservas de ferro podem ser avaliadas pela medição do ferro sérico, da saturação percentual da transferrina e da concentração sérica de ferritina (para valores normais, veja abaixo). A porcentagem de saturação da transferrina e o nível de ferritina sérica fornecem um teste de triagem simples e confiável para hemocromatose, incluindo a fase pré-cirrótica da doença. Se qualquer dos testes for anormal duas ou mais vezes, o paciente deve ser encaminhado para testes genéticos.

Biópsia e Elastografia por Ressonância Magnética: Hoje em dia, a elastografia por ressonância magnética é usada para avaliar a fibrose em vez da biópsia hepática. Entretanto, se este método de imagem não estiver disponível, a biópsia hepática mostrará o excesso de ferro visível no exame histológico do tecido hepático, particularmente após a coloração com ferrocianeto de potássio. As biópsias de pele também mostram alterações características. O aumento de melanina e hemossiderina é mais frequentemente encontrado nas glândulas sudoríparas, mas os vasos sanguíneos e o tecido dérmico também podem conter depósitos. Estabelecer ou excluir a presença de cirrose hepática é crítico para determinar o prognóstico e o risco de desenvolver carcinoma hepatocelular. Os resultados da biópsia hepática não alteram a estratégia de tratamento.

Saturação Transferrina Jejum: Uma saturação de transferrina em jejum persistentemente maior que 45-50% (referência é de 15-50% para homens e 12-45% para mulheres) é o primeiro marcador de sobrecarga de ferro. Pacientes com elevada saturação da transferrina em duas ou mais ocasiões devem fazer o teste do gene HFE.

Serum Ferritin: A faixa de referência é de 12-150ng/mL para mulheres e 12-300ng/mL para homens. A ferritina reflete o aumento das reservas de ferro, mas também pode aumentar com o consumo de álcool, doenças hepáticas e doenças agudas. Se a ferritina estiver elevada, recomenda-se colher outra amostra, assegurando que o paciente esteja em jejum, para avaliar os níveis uma segunda vez. Se ainda estiverem elevados na repetição, recomenda-se o encaminhamento para o teste do gene HFE, especialmente se a saturação da transferrina também estiver alta ou no limite.

Teste genético: Os métodos baseados na reação em cadeia da polimerase podem ser usados para diagnosticar uma forma hereditária de hemocromatose. O ADN pode ser obtido a partir de sangue ou de células vestibulares. A hemocromatose hereditária é diagnosticada em pacientes com sobrecarga de ferro se o teste do gene HFE mostrar homozigosidade C282Y ou heterozigosidade do composto C282Y/H63D. Um teste genético negativo não refutará o diagnóstico.

Todos os parentes adultos de primeiro grau de pacientes com hemocromatose hereditária devem ser testados para as mutações C282Y e H63D. A homozigose na posição C282Y do gene HFE é responsável pela maioria dos casos de hemocromatose. Os testes genéticos devem ser realizados com consentimento informado e aconselhamento apropriado.

Flebotomia ou Venesecção: Os pacientes devem ser encaminhados à hematologia para flebotomia se o diagnóstico tiver sido confirmado pelo exame. A flebotomia mede a extensão da sobrecarga de ferro enquanto trata a doença a um baixo custo e baixo risco. Os hematologistas também podem recomendar outros exames para excluir a deposição de ferro devido à doença hematológica.

Flebotomias em geral são realizadas até que a ferritina sérica caia para níveis indicativos de deficiência de ferro e podem então ser continuadas a cada poucos meses ou conforme necessário. O ferro que foi removido pode ser calculado assumindo que 500ml de sangue contém cerca de 250mg de ferro. A quantidade de ferro removida por flebotomia é um excelente marcador da carga de ferro; isto é baseado no volume de sangue e no tempo limite entre as flebotomias.

Confirmação do diagnóstico

Porfiria cutânea tarda. Porfiria cutanea tarda (PCT) envolve um defeito e redução da atividade na quinta enzima de síntese de heme na uroporfirinogênio decarboxilase hepática (URO-D). A diminuição da actividade da URO-D leva à acumulação de porfirinas que circulam no sangue. A circulação e deposição de porfirinas na pele levam à reatividade com espécies reativas de oxigênio que produzem luz e são responsáveis pela pele fotossensível e com bolhas observadas em áreas expostas ao sol na maioria dos pacientes.

Outros achados cutâneos incluem aumento da fragilidade da pele, hipertricose facial, cicatrizes atróficas e milia. A condição é frequentemente esporádica mas pode ser devida a uma deficiência da enzima uroporfirinogênio descarboxilase causada por mutação autossômica dominante no gene. Na PCT familiar tipo 2, a atividade URO-D diminui em todos os tecidos, mas nos tipos 1 (esporádica) e 3 (familiar), a enzima diminui apenas nos hepatócitos.

O mecanismo exato da sobrecarga de ferro em pacientes com PCT é desconhecido. Entretanto, a frequência da mutação 845A (C282Y) é significativamente aumentada em pacientes com porfiria cutanea tarda (PCT), então a porfiria cutanea tarda pode ser um importante marcador cutâneo para mutações HFE ou homozigosidade. Ao contrário, a herança de uma ou mais mutações do gene HFE pode aumentar a suscetibilidade à PCT. Cerca de 80% dos pacientes com PCT têm um grau de hemossiderose hepática, variando de leve a grave, e o uso de flebotomia para diminuir as reservas de ferro e diminuir a produção de porfirina melhora o resultado clínico.

HFE testes genéticos devem ser realizados em todos os pacientes que apresentam porfiria cutânea tarda. Outros fatores de risco para PCT esporádica são exposição a antimaláricos, ingestão de álcool ou estrogênios exógenos e infecção com vírus da imunodeficiência humana ou vírus da hepatite. A terapia com cloroquina demonstrou ser segura e eficaz no tratamento de pacientes com PCT familiar ou esporádica, sem hemocromatose relacionada. Se um paciente com PCT é heterozigoto ou homozigoto para uma mutação do gene HFE, então a flebotomia deve ser a terapia de primeira linha, porque a cloroquina não diminui os marcadores séricos de ferro tão eficazmente nestes pacientes.

Doença de Adison. A doença de Addison (Figura 2) é muito rara e resulta da produção insuficiente de glucocorticóides e mineralocorticóides pelas glândulas supra-renais. Os pacientes podem ter escurecimento da pele que inclui áreas não expostas ao sol, particularmente em vincos das mãos, cicatrizes antigas, área do mamilo e mucosa bucal. Os pacientes geralmente também apresentam anormalidades eletrolíticas e baixa pressão arterial.

Figure 2.

Doença de Wilson. A doença de Wilson é uma desordem genética raramente encontrada que causa um metabolismo defeituoso do cobre, que leva à deposição de cobre no fígado e outros órgãos. Ao contrário da hemocromatose, geralmente se apresenta na infância ou adolescência e inclui sinais clínicos do sistema nervoso central (SNC) como baba, alterações na fala, incoordenação e anormalidades na marcha e habilidades motoras finas. Alguns pacientes também podem ter comportamento compulsivo, agressão ou outros achados psiquiátricos.

Além da hiperpigmentação, alguns têm lúnias azuis, uma tonalidade azulada na base da unha. Icterícia, angioma de aranha, eritema palmar e pigmentação hipermelanótica podem desenvolver-se a partir da deposição de cobre no interior do fígado. Os anéis de Kayser-Fleischer são patognomónicos para a doença de Wilson. Eles aparecem como um anel marrom-esverdeado ferrugento ao redor da córnea e podem ser vistos mais facilmente usando uma lâmpada cortada por um oftalmologista (Figura 3).

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Figure 3.

Quem está em risco de desenvolver esta doença?

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Hematocromatose hereditária é mais comum nas descendências do Norte da Europa. A doença hereditária mais frequentemente requer homozigose no locus C282Y (845A) do gene HFE, embora a heterozigosidade composta em C282Y e H63D, e mutações raras, possam também levar a uma absorção excessiva de ferro. Um em cada 200 europeus do norte, ocidentais e centrais são homozigotos no locus C282Y do gene HFE. Os italianos, gregos e judeus Ashkenazi estão em menor risco, pois essas populações têm uma freqüência alelo inferior.

Embora a penetração seja mais comumente um problema com distúrbios autossômicos dominantes, parece ser um problema em hemocromatose hereditária. Trinta a cinquenta por cento das pessoas com genótipos homozigotos não têm evidência clínica de hemocromatose. Muitos fatores, incluindo o consumo de álcool, ingestão de ferro dietético, perda de sangue associada à menstruação e gravidez e doação de sangue, influenciam a expressão. Idade e gênero são grandes modificadores devido às seguintes razões:

Os primeiros sintomas geralmente se desenvolvem entre 40-60 anos devido ao tempo necessário para acúmulo de concentrações tóxicas de ferro.

Os sintomas clínicos são mais comuns em homens do que em mulheres, uma vez que as mulheres menstruam mensalmente e freqüentemente apresentam perda de sangue durante a gravidez. Além disso, homens com 50 ou mais anos têm maior risco de desenvolver cirrose hepática.

A carga de ferro pode ter efeitos compostos em indivíduos mais velhos que já estão sujeitos ao envelhecimento/células tintoriais. A carga de ferro é rara antes da segunda década de vida, devido às maiores necessidades de ferro em crianças e adolescentes. A hemocromatose juvenil carrega um defeito genético único de outras formas da doença. Homens e mulheres podem ser afetados com igual probabilidade, e os sintomas geralmente estão presentes antes dos 30,

O curso da doença é mais rápido e grave e pode incluir hipogonadismo hipogonadotrópico e insuficiência cardíaca. A hemocromatose neonatal é caracterizada por insuficiência hepática e pode levar rapidamente à morte em um recém-nascido. Recém-nascidos com esta doença geralmente têm uma história familiar forte.

O estilo de vida e fatores ambientais também podem exacerbar ainda mais ou prevenir a sobrecarga de ferro. O consumo de álcool e a infecção pelo vírus da hepatite C são ambos factores de risco para a cirrose. O aumento da ingestão de álcool pode levar ao início precoce da hemocromatose hereditária sintomática, embora o álcool não seja a causa direta do aumento da absorção de ferro. A associação de cirrose alcoólica com quantidades aumentadas de hemossiderina hepática tem sido observada.

Doação de sangue reduz a progressão da carga de ferro. A vitamina C ajuda a absorção de ferro da dieta. Os taninos do chá inibem a ingestão de ferro da dieta. Os inibidores da bomba de prótons alteram a acidez do intestino e assim suprimem a absorção de ferro não-heme na hemocromatose hereditária.

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alguns sul-africanos fabricam bebidas fermentadas em recipientes feitos de ferro, e o consumo de grandes quantidades deste tipo de álcool durante muitos anos pode levar à hemocromatose adquirida. O teor de ferro aumenta durante a fermentação, e como o teor de álcool é frequentemente baixo, grandes quantidades podem ser consumidas regularmente, especialmente por homens. A indulgência diária pode levar até 50-100mg de suplementação de ferro, que é muito maior do que a necessidade normal. O ferro férrico ingerido é prontamente absorvido.

Patientes que recebem repetidamente transfusões de sangue para talassemia maior, anemia sideroblástica ou outras condições hematológicas também podem adquirir sobrecarga de ferro.

Qual a causa da doença?

Genética

A maioria dos casos de hemocromatose hereditária demonstra herança autossômica recessiva. Ou seja, são necessárias duas cópias do gene alterado, uma de cada um dos pais, para que uma pessoa desenvolva complicações graves e sobrecarga de ferro.

Embora tenha havido alguns casos de sobrecarga de ferro para os quais nenhuma anormalidade genética poderia ser sequenciada, há duas mutações no gene HFE que são mais comuns no tipo hereditário adulto. Na primeira, a adenina é inserida ao invés da guanina na posição 845, que codifica a tirosina (Y) ao invés da cisteína (C) (C282Y). A segunda é uma mutação mais fraca e envolve a substituição da guanina por citosina na posição 187, que leva à inserção do aminoácido aspartato (D) em vez de histidina (H) (H63D) durante a síntese protéica.

Heterozigotos compostos têm um gene recessivo para C282Y e outro para H63D e também podem ter aumentos nas reservas de ferro. O leve aumento do ferro hepático resultante da heterozigose pode atuar como co-fator que modifica a expressão de outras doenças como a porfiria cutânea tarda (PCT) e a esteato-hepatite não alcoólica. Os outros genes envolvidos no metabolismo do ferro também podem adquirir mutações, mas estas mutações são mais raras.

Infrequentemente, a herança de mutações em quatro outros genes (hepcidina (HAMP), receptor de transferrina 2 (TFR2), ferroportina (SLC40A1) e hemojuvelina (HFE2, antiga HJV)) pode causar doença. Mutações nas proteínas HFE2 e HAMP são observadas na hemocromatose juvenil, que freqüentemente se apresenta em adolescentes e adultos jovens aproximadamente entre 15-30 anos de idade.

Patogênese: como os defeitos genéticos levam ao aumento da absorção de ferro

A absorção de ferro é ajustada na mucosa intestinal de acordo com a quantidade dentro das reservas de ferro do corpo e o nível de eritropoiese. Na hemocromatose hereditária, a absorção da mucosa é maior do que as necessidades do corpo. Embora a absorção de ferro possa ser regulada pela necessidade de ferro, o organismo não adquiriu métodos suficientes para eliminar o excesso.

Na sobrecarga de ferro, a quantidade de ferro presente é demasiado grande para o organismo controlar. A transferrina deve assumir a carga de segurança do ferro à medida que os níveis aumentam no início do processo da doença. Com a elevação adicional, o ferro se liga a outras proteínas circulatórias plasmáticas e esses complexos de ferro podem liberar mais rapidamente o ferro e criar mais danos através da deposição e da oxidação em órgãos parenquimatosos. O risco de cirrose hepática e início dos sintomas aumenta quando a ferritina sérica sobe acima de 1.000µg/L.

A função exata da proteína HFE não foi completamente elucidada. É uma proteína de membrana que se assemelha às proteínas MHC Classe-1 e interage com a ß-2-microglobulina. O seu efeito na absorção do ferro é pensado através da associação com o receptor de transferrina, e através da inibição da interacção do receptor com a transferrina de plasma. A mutação 845A resulta na substituição de uma cisteína que normalmente forma uma ligação dissulfeto dentro da molécula. Esta substituição impede a ligação da proteína à ß-2-microglobulina e, portanto, o transporte da proteína HFE para a superfície celular.

Para complicar ainda mais as coisas, existem outros genes e proteínas envolvidos na homeostase do ferro. A maioria dos caminhos não são completamente compreendidos, e o conhecimento actual é composto por fragmentos do quadro completo. A Hepcidina, codificada pelo gene HAMP, tem sido considerada importante na homeostase do ferro devido ao seu papel como um regulador negativo da absorção de ferro pelo intestino. Ela se liga à ferroportina e impede a entrada de ferro no plasma a partir do enterócito. Na hemocromatose, pensa-se que a hepcidina é deficiente, o que significa que a passagem do ferro dos enterócitos para o plasma ocorre livremente e o amassamento continua sem ser regulado. Os mecanismos exatos que regulam a síntese da hepcidina ainda são inexplicáveis.

O nosso balanço de ferro permanece ligeiramente positivo devido à absorção diária de ferro da dieta, geralmente alguns miligramas por dia. Como a absorção diária ocorre em pequenos incrementos, o acúmulo de níveis necessários para os sintomas ou danos aos órgãos a longo prazo pode levar muitos anos. Portanto, a maioria dos indivíduos com hemocromatose hereditária tem entre 40-60 anos de idade no momento em que os sintomas estão presentes. Este acúmulo de ferro ocorre em etapas. Sintomas precoces ou não descritos como fadiga, artralgia, perda de libido geralmente presentes antes das reservas de ferro serem aumentadas de forma mensurável.

Neste ponto do processo da doença, mais ferro está sendo fornecido ao plasma do que é necessário, e as concentrações de ferro plasmático podem ser afetadas por suplementos de ferro e outros fatores ambientais. Portanto, as concentrações de ferro plasmático e a saturação da transferrina plasmática irão aumentar. A transferrina plasmática é, portanto, o teste mais útil para verificar a hemocromatose durante os estágios iniciais. Ao longo dos anos, mais ferro será armazenado por hepatócitos hepáticos como ferritina e por macrófagos em outros tecidos como hepcidina. O teste mais útil para avaliar o grau de carga de ferro armazenado em estágios posteriores da doença é a concentração sérica de ferritina (para valores de referência, ver Teste de Diagnóstico).

A carga de ferro em tecidos parenquimatosos que não o fígado causa danos aos respectivos órgãos, incluindo o coração, articulações, pâncreas, baço e órgãos endócrinos, embora os mecanismos exatos ainda não tenham sido completamente elucidados. Tem sido postulado que o excesso de ferro pode levar à destruição por reação dos radicais livres dentro do corpo e através da formação do radical hidroxila, que danifica polissacarídeos, DNA e enzimas.

Fatores ambientais

É importante notar que nem todos os homozigotos C282Y desenvolvem hemocromatose sintomática. Embora a maioria dos que sofrem de hemocromatose sejam homozigotos no gene C282Y, a homozigose não leva à manifestação da doença em todos. Fatores ambientais como o consumo de álcool, transfusão de sangue e suplementação com ferro podem precipitar o início.

Álcool

O consumo pesado de álcool tem demonstrado diminuir a sobrevivência devido a lesão hepática alcoólica ou cirrose e pode também levar ao início precoce da hemocromatose hereditária sintomática, embora o álcool não seja a causa direta do aumento da absorção de ferro. A associação da cirrose alcoólica com quantidades aumentadas de hemossiderina hepática tem sido observada.

Anemias e transfusões de sangue

Patientes que sofrem de anemia crônica podem apresentar características semelhantes àquelas encontradas na hemocromatose hereditária. A talassemia maior é complicada pela hemocromatose, mais comumente do que qualquer outro tipo de anemia. As anemias diseritropoiéticas congênitas são caracterizadas pela síntese defeituosa de eritrócitos maduros e muitas vezes precedem a sobrecarga de ferro. Pacientes que recebem repetidamente transfusões de sangue para talassemia maior, anemia sideroblástica ou outras condições hematológicas também podem adquirir sobrecarga de ferro.

Implicações e complicações sistêmicas

Deposição de ferro dentro de células parenquimatosas leva a lesões irreversíveis de órgãos ao longo do tempo se a doença não for tratada. Cirrose hepática, diabetes mellitus bronze, artrite, cardiomiopatia e hipogonadotropia são achados clínicos que indicam maior gravidade e estágio posterior.

O fígado é geralmente o primeiro órgão a ser afetado, já que a ferritina é a principal proteína de armazenamento de ferro encontrada em hepatócitos, e muitos pacientes sintomáticos apresentam hepatomegalia. O excesso de ferro pode causar formação de colágeno e cicatrizes que levam à cirrose. Hipertensão portal e varizes esofágicas não são tão comuns na hemocromatose quanto na cirrose alcoólica ou viral, embora a presença de angiomas de aranha e ginecomastia possa apontar para o abuso do álcool. A fibrose hepática pode diminuir com os tratamentos de cesárea, mas a cirrose prolongada é irreversível.

Carcinoma hepatocelular é uma complicação tardia importante, uma vez que há aumento da probabilidade em pacientes adultos com hemocromatose com cirrose. Mesmo após a terapia de cesárea e a remoção do ferro, o carcinoma hepatocelular pode se desenvolver naqueles com danos hepáticos irreversíveis.

Pigmentação excessiva da pele está presente em pacientes com doença avançada. A cor característica do bronze não é observada com freqüência. Normalmente, uma tonalidade metálica ou cinza ardósia resulta do aumento de melanina e ferro na derme. A pigmentação é geralmente generalizada, mas às vezes pode ser mais perceptível em superfícies extensoras, dorsa das mãos, pernas, regiões genitais, face, pescoço e em cicatrizes. Na maioria dos pacientes, a cor da pele melhora com tratamentos de flebotomia e remoção de ferro.

Diabetes mellitus é mais provável que se desenvolva em pacientes com histórico familiar de diabetes. A tolerância à glicose pode se desenvolver na ausência de diabetes ou cirrose por causa da secreção de insulina prejudicada. A deposição de ferro ocorre nas células beta apenas dentro das ilhotas e normalmente não é encontrada nas células alfa. Embora as células exócrinas dentro do pâncreas tenham a maior sobrecarga de ferro, a maioria dos casos não descreve sintomas relacionados com comprometimento da função exócrina. A tolerância à glicose prejudicada é revertida pela flebotomia. Entretanto, uma vez que a diabetes se torna grave, a cirrose geralmente está presente e a flebotomia não pode mais reverter a resistência à insulina.

Perda de libido, impotência, amenorréia, atrofia testicular e pêlos corporais esparsos resultam de hipogonadismo e comprometimento do eixo hipotálamo-hipófise pela deposição de ferro. O hipogonadismo é devido à deficiência de gonadotropina, sendo o comprometimento mais provável ao nível da hipófise, uma vez que a administração de hormônios liberadores de gonadotropina geralmente não é útil. Como a deposição de hemossiderina na hipófise está localizada principalmente nas células gonadotrópicas, a secreção de outros hormônios da hipófise anterior e posterior não é drasticamente prejudicada.

Hipogonadismo pode estar relacionado com os poucos casos de osteoporose encontrados entre os pacientes com hemocromatose. A diminuição da função sexual é um sintoma muito importante, pois está freqüentemente presente nas formas precoces da doença e está quase sempre presente em pacientes mais jovens.

Artropatia é relatada em 40-85% dos pacientes sintomáticos e é frequentemente uma queixa de apresentação precoce. A segunda e terceira metacarpofalângicas são geralmente as primeiras a serem afectadas. O envolvimento das articulações interfalangianas proximais, o estreitamento do espaço articular radiográfico e a destruição das cartilagens é frequentemente evidente na hemocromatose. A artropatia foi classificada como o achado clínico com maior impacto na qualidade de vida por 50 pacientes com hemocromatose consecuativa, portanto, a consulta a um reumatologista pode ser altamente valiosa no que diz respeito ao cuidado com o paciente. A remoção do excesso de ferro tem pouco efeito no hipogonadismo ou na artropatia.

Pacientes jovens, como aqueles com hemocromatose juvenil, freqüentemente apresentam manifestações cardíacas, incluindo cardiomiopatia congestiva com dilatação ventricular bilateral, batimentos ventriculares ectópicos e inversão da inversão das ondas T. As arritmias sugerem um prognóstico ruim. As manifestações cardíacas são quase sempre a causa de morte em pacientes jovens. Se o ferro não for removido, a morte geralmente ocorre dentro de um ano.

Insuficiência cardíaca congestiva pode se desenvolver rapidamente, mas o prognóstico melhora drasticamente se o ferro for removido antes das concentrações atingirem níveis críticos. Se o diagnóstico não for feito e o tratamento não for implementado até que altas concentrações sejam atingidas, então a doença irriversível e a sobrevida reduzida levam a prognósticos mais ruins.

Opções de tratamento

O tratamento da hemocromatose para aqueles que desenvolveram sobrecarga de ferro consiste em secção venosa vitalícia, monitorização dos níveis de ferro e terapia para tratar qualquer dano aos órgãos.

Flebotomia

Os doentes devem ser encaminhados para a hematologia para tratamentos de secção venosa. A flebotomia semanal ou quinzenal de 400-500mL deve ser realizada até que a deficiência de ferro seja atingida. Também é utilizada para avaliar a carga de ferro. Como uma unidade de 500 ml de sangue contém 200-250 mg de ferro, a quantidade removida deve ser calculada após cada tratamento.

Durante a terapia de punção venosa, a absorção de ferro no intestino aumenta para níveis altos, e pode permanecer acima do normal mesmo após a deficiência de ferro ser estabelecida e mantida, portanto, os pacientes devem ser aconselhados a reduzir o consumo de ferro e a suplementação. A flebotomia semanal pode, em alguns casos, continuar por alguns anos antes que o nível sérico de ferritina caia abaixo de 50µg/L. Uma vez que isso ocorre, a flebotomia é realizada conforme necessário para manter os níveis de ferritina entre 50 e 100µg/L.

Agentes quelantes

Quando a anemia ou hipoproteinemia é grave, agentes quelantes, como a deferoxamina, podem ser úteis. Deferasirox (Exjade) é um agente quelante oral mais recente que é eficaz na talassemia e na sobrecarga de ferro secundário. O seu papel na sobrecarga primária de ferro ainda não foi estabelecido. A deferoxamina também pode ser eficaz, mas a medicação pode ser inconveniente, devido ao método de administração, e cara.

Danos de Órgãos Endereçados

Referência aos respectivos especialistas é recomendada. Perda de libido e mudança nas características sexuais secundárias são geralmente tratadas com reposição hormonal ou terapia de gonadotropina. O grau de envolvimento cardíaco pode ser avaliado por radiografia, eletrocardiografia e outros exames cardíacos antes de iniciar os tratamentos de cesárea venosa. O consumo de álcool deve ser completamente evitado, pois aumenta o risco de cirrose.

Abordagem terapêutica ideal para esta doença

Afecção venosa ao longo da vida e monitorização dos níveis de ferro é geralmente necessária e é o tratamento de escolha devido à capacidade de avaliar a sobrecarga de ferro do procedimento não-invasivo. O tratamento para a lesão de órgãos segue o manejo clássico do sistema de órgãos em particular, através do encaminhamento a um especialista apropriado. A pigmentação cutânea diminuirá à medida que o ferro for removido.

Novos quelantes orais de ferro, como o deferiprone e o deferasirox, são promissores para aqueles que lutam para tolerar a flebotomia, mas não há estudos para orientar a prática no momento. A deferoxamina também é eficaz, particularmente na sobrecarga de ferro secundária a anemias. No entanto, a medicação deve ser administrada através de infusões subcutâneas noturnas, o que é inconveniente. Além disso, o tratamento com deferoxamina é caro.

Reduções tanto na absorção de ferro não heme como nos requerimentos de secção venosa têm sido observadas em pacientes com hemocromatose hereditária prescritos inibidores da bomba de prótons (PPIs). Embora haja poucos dados sobre uso e eficácia na hemocromatose, é útil considerar como coadjuvante da flebotomia no futuro.

Manejo da paciente

Parentes de primeiro grau de pacientes com hemocromatose, homozigotos C282Y e heterozigotos compostos devem ser testados com o teste do gene HFE, saturação da transferrina em jejum e ferritina. O teste genético de membros da família deve ser realizado mesmo que os estudos com ferro sejam normais, pois alguns homozigotos C282Y desenvolvem sobrecarga de ferro mais tarde na vida. Complicações tardias, como diabetes de bronze e cirrose, podem ser prevenidas se a mutação for identificada antes que as reservas de ferro atinjam níveis tóxicos.

Doação de sangue regular pode proteger contra a sobrecarga de ferro e é recomendada. A prevenção de suplementos de ferro e vitamina C também é útil tanto para indivíduos assintomáticos quanto para aqueles submetidos a tratamentos de flebotomia. Dietas que restrinjam a quantidade de ferro absorvível devem ser implementadas. O paciente geralmente precisa agendar check-ups para toda a vida a cada poucos meses ou como instruído para a monitorização.

Cenários Clínicos Anuais a Considerar no Tratamento de Pacientes

Risco de fibrose deve ser monitorizado em pacientes com hemocromatose que também têm psoríase e estão a receber terapia com metotrexato. Na infecção crônica pelo HCV as mutações do HFE não são mais comuns, mas alguns pacientes têm aumento do ferro hepático. Antes de iniciar a terapia antiviral nestes doentes, é razoável realizar a flebotomia para remover o excesso de reservas de ferro, uma vez que isto reduz os níveis de enzimas hepáticas. Pode haver uma associação entre homozigotosidade em C282Y e ulcerações venosas das pernas.

Qual é a Evidência?

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. As bases metabólicas e moleculares das doenças hereditárias. vol. 2. pp. 6338(Este é um dos principais textos sobre doenças hereditárias. Os capítulos fornecem uma descrição completa das doenças genéticas e dos erros inatos do metabolismo. A 8ª edição explica em grande detalhe as mutações e as doenças que elas causam, bem como a patogênese. Embora a última publicação tenha sido em 2000, os capítulos são escritos por renomados especialistas na área. Parte 14, Capítulo 127 sobre Hemocromatose é escrito por autores que contribuíram significativamente para o campo da genética, incluindo Ernest Beutler e Arno G. Motulsky.
Dr. Ernest Beutler foi um hematologista e cientista biomédico que contribuiu com dados que levaram a explicações para as etiologias das anemias, doença de Gaucher, distúrbios do metabolismo do ferro e doença de Tay-Sachs. Ele também foi um dos primeiros a identificar a ativação X como a base genética do mosaicismo tecidual em mamíferos femininos e recebeu o Award for Lifetime Achievement da American Society of Hematology. Dr. Arno G. Motulsky é Professor Emérito Ativo de Medicina e Genética, Médico Assistente, Hospital da Universidade de Washington, Divisão de Genética Médica, Departamento de Medicina, Universidade de Washington, Seattle Washington. Ele recebeu o prêmio Lifetime Achievement Award do American College of Medical Genetics Foundation (ACMGF) e é o fundador da área de farmacogenética. O capítulo sobre Hemocromatose forneceu extensa explicação dos defeitos genéticos, patogênese e opções de tratamento da doença entre outras doenças genéticas.)

Bloom, PD, Gordeuk, VR, MacPhail, AP. “Hemocromatose ligada ao HLA e outras formas de sobrecarga de ferro”. Derm Clin. vol. 13. 1995. pp. 5(Drs. Peter D. Bloom e A. Patrick MacPhail são docentes do Departamento de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade de Witwatersrand, em Joanesburgo, África do Sul. O Dr. Victor R. Gordeuk é Diretor do Centro de Doença Falciforme, Diretor da Divisão de Hematologia e Oncologia, e Professor de Medicina na Faculdade de Medicina do Centro Médico da Universidade George Washington, em Washington, DC. Cada edição das Clínicas Dermatológicas enfoca um único tópico relevante para o diagnóstico e tratamento das condições dermatológicas e visa fornecer informações para médicos praticantes e residentes. O artigo Hemocromatose ligada ao HLA e outras formas de sobrecarga de ferro foi subordinado ao tema “Genodermatoses com Potencial Maligno” da revista. O artigo discute o potencial aumento da susceptibilidade dos pacientes que sofrem de hemocromatose ligada ao HLA e sobrecarga de ferro africano ao carcinoma hepatocelular.)

Englander, L, Friedman, A. “Iron overload and cutaneous disease: an emphasis on clinicopathological correlations”. J Dermatol. vol. Jun’9. 2010. pp. 719-22. (The Journal of Drugs in Dermatology é uma publicação revisada por pares que fornece informações sobre métodos, técnicas e terapia medicamentosa. É a publicação oficial da Sociedade Internacional de Cirurgia Dermatológica (ISDS) e da Conferência Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical (ODAC). Atinge 14.500 profissionais de saúde em dermatologia. “Iron overload and cutaneous disease: and emphasis on clinicopathological correlations” é uma revisão que aborda doenças nas quais o ferro pode estar implicado, incluindo hemocromatose hereditária, porfiria cutanea tarda, doença venosa crônica, feridas diabéticas, queimaduras solares e câncer de pele. Também fornece um breve resumo do metabolismo normal do ferro.)

Habif, T. “Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy”. 2009. pp. 1040(Thomas P. Habif criou um dos textos dermatológicos mais populares e mais amados através da Dermatologia Clínica: Um Guia a Cores para Diagnóstico e Terapia. Nas suas páginas, o Dr. Habif transmite conhecimentos sobre diagnóstico, aparência e sintomas, tratamentos e complicações da doença dermatológica. O texto está claramente organizado nas principais categorias de doenças dermatológicas e é explicado de forma concisa com texto, tabelas e muitas imagens. O livro não é adequado apenas para dermatologistas e dermatologistas residentes, mas também é utilizado por clínicos gerais em suas práticas.)

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. “Pruritus generalizado revelando hemocromatose hereditária”. Acta Dermato-Venereologicaogica. vol. 87. 2006. pp. 1(Coceira generalizada é raramente o sintoma que apresenta hemocromatose. Entretanto, os Drs. Kluger, Raison-Peyron, Rigole, Bessis, Blanc e Guillot apresentam um caso em que o prurido foi a queixa apresentadora em um paciente que foi diagnosticado posteriormente com hemocromatose hereditária. Esta referência fornece um alimento de reflexão para dermatologistas com pacientes com prurido prurigo ou prurido generalizado. O caso é apresentado em uma revista internacional, revisada por pares, apresentando artigos em dermatologia e venereologia.)

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. “A liver fibrosis cocktail? Psoríase, metotrexato e hemocromatose genética”. BMC Dermatol. vol. 5. 2006. pp. 6(BioMed Central oferece centenas de periódicos sobre tópicos dentro da ciência, tecnologia e medicina. Todos os artigos revisados por pares publicados são gratuitos e consistentemente disponíveis online. O artigo “Um coquetel de fibrose hepática? Psoríase, metotrexato e hemocromatose genética” aborda os problemas que um médico pode encontrar ao administrar terapia com metotrexato a um paciente com psoríase e hemocromatose hereditária. É, portanto, uma referência mais específica e não pretende ser uma explicação geral para a hemocromatose. Os autores, Drs. Joseph Mathew e May Y. Leong, estão ambos no Departamento de Histopatologia do Hospital Royal Cornwall em Truro, Reino Unido, e assim usam a sua formação em patologia para falar sobre factores de risco para fibrose hepática neste subconjunto de doentes.)

Newstead, J, Delatycki, M, Aitken, M.A. “Hemocromatose e testes familiares. O que deve fazer um GP”. Austral Fam Pnysician. vol. 31. 2002. pp. 5(Australian Family Physician is the official journal of the Royal Australian College of General Practitioners that aims to guide Australian general practitioners, researchers and educators through diagnosis and treatment by presenting relevant information in concise descriptions and illustrations. Drs. Jennifer Newstead, Martin Delatycki e Mary Anne Aitken fornecem uma descrição prática e rápida da hemocromatose, diagnóstico e tratamento e ilustram a aplicação da informação fornecida através de dois estudos de caso.)

Pietrangelo, A. “Hemocromatose hereditária: patogénese, diagnóstico e tratamento”. Gastroenterologia. vol. 139. 2010. pp. 16(O artigo do Dr. Antonello Pietrangelo apresenta uma revisão da hemocromatose do ponto de vista gastroenterológico. Gastroenterologia é a revista oficial do Instituto da Associação Americana de Gastroenterologia (AGA). As informações dentro de suas páginas cobrem tanto a ciência básica quanto a clínica, além de revisões sobre tópicos importantes. Este artigo em particular é sobre hemocromatose e explica a patogênese, diagnóstico e tratamento do distúrbio. O Dr. Pietrangelo está na Segunda Divisão de Medicina Interna e Centro de Hemocromatose da Universidade de Modena, em Modena, Itália. A Gastroenterologia está classificada em 1º de 65 revistas na categoria Gastroenterologia e Hepatologia no Journal Citation Reports 2010.)

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. “Princípios da medicina interna”. ((Harrison’s Textbook of Internal Medicine é o livro de medicina interna número 1 em venda em todo o mundo e é uma referência autorizada para médicos praticantes, residentes e estudantes durante os seus estágios. O livro explica processos de doença de acordo com a apresentação de sintomas, opções e níveis de tratamento, e seções de fisiopatologia. As atualizações finais para a 17ª edição são datadas de 2 de outubro de 2007. Portanto, este é um recurso relativamente atual. Os autores são todos líderes em medicina interna: alguns trabalham com o Instituto Nacional de Saúde e outros trabalham e ensinam em centros médicos e universidades de prestígio como Harvard Medical School, University of California e Northwestern University, Feinberg School of Medicine em Chicago, IL.)

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. “Factores que influenciam o fenótipo e a penetração da doença na hemocromatose”. Hum Genet. vol. 128. pp. 16(A genética humana discute todos os tópicos dentro do vasto campo da genética humana, incluindo estrutura e organização genética, estudos de associação de doenças, diagnóstico molecular e genética do câncer, entre numerosos outros tópicos. O artigo “Factores que influenciam o fenótipo e a penetração da doença na hemocromatose HFE” analisa o envolvimento da hepcidina na homeostase do ferro, a penetração e expressividade na hemocromatose HFE, a influência de vários modificadores na hemocromatose e a influência dos modelos de camundongos na nossa compreensão da doença. Drs. J. Rochett e Kaiss Lassoued escrevem da Université de Picardie Jules Verne, UFR Médecine em Amiens, França. Os Drs. G. Le Gac e C. Férec trabalham com o Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Université de Bretagne em Brest, França. O Dr. K.J. H. Robson está atualmente no Weatherall Institute of Molecular Medicine e na Universidade de Oxford, Hospital John Radcliffe em Oxford, Reino Unido.)