John R Speakman
Back in 1962, James Neel propôs a hipótese do “thrifty-gene” para explicar as epidemias crescentes de síndrome metabólica – obesidade e suas co-morbidades intimamente associadas – em todo o mundo ocidental. Isto sugeria que, uma vez que a obesidade tem um forte componente genético, representava um caso clássico de desencontro evolutivo. Neel afirmou que os genes para a deposição de gordura tinham sido seleccionados em tempos passados porque os indivíduos que podiam armazenar gorduras de forma eficiente seriam capazes de sobreviver à ocorrência regular de fome. Nos tempos modernos, a fome nunca vem e esses genes parcimoniosos tornam-se um passivo.
Embora a hipótese tenha, em geral, sobrevivido durante 50 anos, não tem estado sem os seus críticos e o mais importante entre eles é John Speakman, que foi diretor do Instituto de Ciências Biológicas e Ambientais da Universidade de Aberdeen, mas agora é do Instituto de Genética e Biologia do Desenvolvimento da Academia Chinesa de Ciências de Pequim. Nos últimos anos, Speakman tem tirado várias fotos na hipótese do gene frugal, mas, neste artigo recente da revista Cell Metabolism, ele vai para a matança.
Em dois artigos anteriores, Speakman fez as seguintes críticas à hipótese do gene parcimonioso: que a fome é um fenómeno bastante recente, não um Paleolítico; a fome envolve apenas cerca de 10% de mortalidade numa população; porque a maioria das pessoas em tempos de fome morre de doença, não de fome, não haveria mortalidade diferencial significativa entre indivíduos magros e gordos; não há efeito líquido da fome na fecundidade; e que, até à data, não foram descobertos genes convincentes candidatos a genes parcimoniosos. Speakman argumenta que, se os genes parcimoniosos tivessem sido tão importantes para a sobrevivência, eles teriam aumentado para a fixação em populações humanas – todos nós os teríamos e estaríamos todos a andar por aí com IMCs pouco saudáveis – e, evidentemente, isto não é o caso. Na ausência de fortes evidências de seleção positiva, argumentou ele, qualquer predisposição atual para a obesidade poderia ser melhor explicada pela deriva genética. Ele cunhou sua idéia com a hipótese do “gene drifty”. Um modelo genético simples, disse Speakman em 2006, mostra que a fome não oferece vantagem seletiva suficiente sobre um período de tempo insuficiente para que um gene chamado “parcimonioso” tenha qualquer penetração em uma população humana moderna, então talvez seja hora de cancelar a busca pelo gene “parcimonioso”.
Em seu último trabalho ele usa o índice de massa corporal como seu substituto para a obesidade e usa dados de domínio público para localizar assinaturas de seleção positiva com base na freqüência de alelos derivados, diversidade genética, haplótipos longos e diferenças entre populações em SNPs identificadas em estudos de associação de genoma para o IMC. Ele usou os genes SNP próximos à lactase (LCT), SLC24A5, e SLC45A2 como controles positivos e 120 SNPs selecionados aleatoriamente como controles negativos. Ele relata: “Encontramos evidências para seleção positiva (p < 0,05) em 9 dos 115 SNPs do IMC. No entanto, cinco destes envolveram seleção positiva para o alelo protetor (ou seja, para a leanness). A ausência generalizada de assinaturas de seleção positiva, combinada com a seleção favorecendo a leanness em alguns alelos, não apóia a sugestão de que a obesidade forneceu uma vantagem seletiva para sobreviver à fome, ou qualquer outra vantagem seletiva”
Desde que você esteja satisfeito que o IMC é um proxy muito bom para a obesidade (e você pode não estar) os últimos resultados de Speakman parecem fazer buracos no Neel. No entanto, com justiça, Speakman apresenta uma pequena lista de potenciais pontos fracos nos seus dados, admitindo que o IMC é de facto uma medição imprecisa da gordura corporal e estes resultados precisam de ser apoiados por mais trabalho para ver se os genes do IMC que utilizou se ligam também à gordura corporal por índices mais fiáveis. Alguns dos genes que eles identificaram, diz ele, que se ligam ao IMC, podem se correlacionar melhor com fatores associados como níveis de atividade. Outra fraqueza potencial, ele aponta, pode ser que, juntos, os SNPs para o IMC explicam menos de 3% da variação do peso corporal, de um total de cerca de 65% que tem sido atribuído a fatores genéticos. Pode-se argumentar então, diz ele, que os loci que explicam os 60+% restantes da variância genética estão onde os sinais de forte seleção estão localizados. No momento, diz ele, não temos como resolver isso, além do fato de que os SNPs de maior efeito são aqueles que emergiram dos atuais GWAS para o IMC e, portanto, seria esperado que tais SNPs estariam mais provavelmente sob seleção do que SNPs com impactos muito menores nos níveis de armazenamento de gordura. Pensa-se, embora contestado, diz ele, que as variantes do número de cópias podem ser importantes para a suscetibilidade à obesidade, e ele não as procurou. Ele conclui: “Finalmente, as estatísticas que usamos aqui são principalmente capazes de detectar assinaturas de seleção associadas a varreduras seletivas “duras”. Mais recentemente, foi sugerido que a seleção pode proceder sobre um fundo de variação de pé ou uma “varredura suave”. Isto levanta o cenário de que talvez tanto o gene parcimonioso como as ideias de genes à deriva tenham sido aplicáveis em diferentes períodos da nossa história evolutiva e em diferentes populações, dependendo da frequência e ocorrência de eventos de fome ou mudanças no risco de predação. A seleção para a sobrevivência à fome pode então ter procedido de forma intermitente sobre um fundo de frequências alélicas derivadas. As técnicas analíticas disponíveis para a análise do genoma não nos permitiriam detectar tais efeitos”. No entanto, ele mantém: “A partir dos nossos resultados atuais, há poucas evidências para apoiar a hipótese de que a obesidade é consequência da seleção sob fome ou que a obesidade foi positivamente selecionada por qualquer outro motivo”
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