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- 2 de Junho de 2020
Eisai Co., Ltd. (Sede: Tóquio, CEO: Haruo Naito, “Eisai”) anunciou hoje que sua subsidiária americana Eisai Inc. lançou seu antagonista interno de receptores de orexina DAYVIGO™ (lemborexant) CIV para o tratamento de adultos com insônia, caracterizado por dificuldades com o início do sono e/ou manutenção do sono na U.S. em 1 de junho de 2020.
Descoberto nos Laboratórios de Pesquisa Tsukuba da Eisai e desenvolvido internamente, o DAYVIGO é um composto de pequenas moléculas. Presume-se que o mecanismo de ação no tratamento da insônia seja através do antagonismo dos receptores de orexina1. O sistema de sinalização de neuropeptídeos da orexina tem um papel importante na vigília1. O bloqueio da ligação de neuropeptídeos promotores de vigília orexina A e orexina B aos receptores de orexina OX1R e OX2R suprime a transmissão de vigília. O Lemborexant liga-se aos receptores de orexina OX1R e OX2R e atua como um antagonista competitivo (IC50 valores de 6,1 nM e 2,6 nM, respectivamente).
DAYVIGO foi aprovado nos EUA pelos EUA. Food and Drug Administration (FDA) com base nos resultados do programa de desenvolvimento clínico recordorexant, que incluiu dois estudos de Fase 3 pivotal2 (SUNRISE 1 e SUNRISE 2) em quase 2.000 pacientes adultos com insônia.
SUNRISE 1 foi um estudo clínico de um mês, randomizado, duplo-cego, placebo e multi-centro controlado ativamente, em grupo paralelo, em indivíduos adultos do sexo feminino com 55 anos ou mais e em indivíduos do sexo masculino com 65 anos ou mais que preencheram os critérios do DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5ª edição) para o distúrbio de insônia. O desfecho primário de eficácia foi a alteração média da latência para sono persistente (LPS; definido como o número de minutos desde a luz apagada até os primeiros 10 minutos consecutivos de não vigília) do basal para o final do tratamento (dia 29/30), conforme medido pela monitorização por polissonografia (PSG) durante a noite. Os parâmetros de eficácia secundários no SUNRISE 1 foram a mudança média da linha de base para o final do tratamento (dia 29/30) na eficiência do sono (SEF) e o despertar após o início do sono (WASO) medido pelo PSG. No SUNRISE 1, DAYVIGO 5 mg e 10 mg demonstraram superioridade estatisticamente significativa na medida de eficácia primária, LPS, em relação ao placebo. DAYVIGO 5 mg e 10 mg demonstraram melhora estatisticamente significativa no SE e WASO em comparação com placebo e controlado ativamente.
SUNRISE 2 foi um estudo a longo prazo (seis meses), randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, em pacientes adultos com 18 anos ou mais que preenchiam os critérios DSM-5 para distúrbio de insônia. O desfecho primário de eficácia foi a mudança média da linha de base para o final do tratamento aos seis meses para a latência de início do sono (sSOL) relatada pelo paciente (subjetiva), definida como os minutos estimados desde o momento em que o sujeito tentou dormir até o início do sono. Os parâmetros de eficácia secundários pré-especificados para a manutenção do sono foram a mudança da linha de base para o final do tratamento aos seis meses para o paciente relatado a eficiência do sono (sSEF; definido como a proporção de tempo gasto no sono por tempo na cama) e o despertar após o início do sono (sWASO; definido como os minutos de despertar desde o início do sono até o despertar). Os parâmetros pré-especificados de eficácia primária e secundária foram medidos utilizando um Diário do Sono. No SUNRISE 2, DAYVIGO 5 mg e 10 mg demonstraram superioridade estatisticamente significativa na medida da eficácia primária, sSOL, em relação ao placebo. DAYVIGO 5 mg e 10 mg também demonstraram superioridade estatisticamente significativa em sSEF e sWASO.1
Análises em ambos os estudos sugeriram que DAYVIGO não estava associado com insônia de rebote, e não houve evidência de efeitos de abstinência após a interrupção do tratamento, sugerindo que ele não produz dependência física naqueles que o tomaram por até um ano. DAYVIGO é o primeiro medicamento aprovado pela FDA com dados de segurança durante um período de tratamento de 12 meses e com dados de início e eficácia de manutenção do sono durante um período de tratamento de seis meses, num estudo clínico fundamental.
A reacção adversa mais comum (relatada em 5% ou mais dos pacientes tratados com DAYVIGO e pelo menos o dobro da taxa de placebo) nos estudos SUNRISE1 e SUNRISE2 (SUNRISE2 foi iniciado 30 dias após a primeira dose) foi sonolência (DAYVIGO 10 mg, 10%; DAYVIGO 5 mg, 7%; placebo, 1%).
Em um estudo especial de segurança (Estudo 106)3, DAYVIGO em doses de 5 mg e 10 mg não causou comprometimento estatisticamente significativo no desempenho de condução na manhã seguinte em adultos saudáveis ou idosos (comparado com placebo). A deficiência foi observada em algumas pessoas que tomaram a dose de 10 mg. Os pacientes que utilizam a dose de 10 mg devem ser advertidos sobre o potencial de comprometimento da condução na manhã seguinte, pois há variação individual na sensibilidade ao DAYVIGO. Estudos especiais de segurança adicionais (Estudo 108)4 avaliaram a segurança a meio da noite, a estabilidade postural da manhã seguinte e a memória. Os efeitos de Dayvigo na estabilidade postural e memória do dia seguinte foram avaliados em dois ensaios aleatorizados, placebo e controlados ativamente em indivíduos saudáveis e pacientes com insônia com 55 anos ou mais. Não houve diferenças significativas entre DAYVIGO e placebo na estabilidade postural do dia seguinte ou na memória em ambas as doses. Os pacientes devem ser advertidos sobre o potencial de instabilidade postural no meio da noite, bem como de atenção e comprometimento da memória.
DAYVIGO (comprimidos de 5 mg, 10 mg) receberam aprovação da FDA dos EUA em dezembro de 2019, e foi designado como uma substância controlada no Programa IV pela DEA (Drug Enforcement Administration) dos EUA em abril de 2020. De acordo com esta designação Schedule IV, indivíduos com histórico de abuso ou dependência de álcool ou outras drogas podem estar em maior risco de abuso e dependência de DAYVIGO e tais pacientes devem ser seguidos cuidadosamente. Eisai recebeu aprovação de fabricação e comercialização do DAYVIGO como tratamento de insônia no Japão em janeiro de 2020, e foi incluído na Lista de Preços de Drogas do Seguro Nacional de Saúde do Japão em abril de 2020. Está sendo preparado para o lançamento no Japão. Eisai também apresentou um novo pedido de autorização de uso deste agente para o tratamento da insônia no Canadá em agosto de 2019.
Insônia é caracterizada pela dificuldade de adormecer, permanecer adormecido, ou ambos, apesar de uma oportunidade adequada para dormir5, 6. A insónia é um dos distúrbios de dormir-despertar mais comuns, com elevada prevalência. Aproximadamente 30% dos adultos em todo o mundo apresentam sintomas de insônia7, 8, e muitos deles persistem por meses a anos.
Com o lançamento do DAYVIGO e através de seus contínuos esforços de pesquisa e desenvolvimento com foco na biologia da orexina, Eisai aspira a melhorar a vida de pacientes que sofrem de distúrbios do sono.
Inquéritos sobre os meios de comunicação social:
Departamento de Relações Públicas,
Eisai Co.., Ltd.
+81-(0)3-3817-5120
1. Sobre DAYVIGOTM (lemborexant)
Lemborexant é a pequena molécula descoberta e desenvolvida por Eisai que se liga aos receptores de orexina, OX1R e OX2R (valores de IC50 de 6,1 nM e 2,6 nM, respectivamente) e atua como um antagonista competitivo com forte efeito de inibição ao OX2R. Em indivíduos com insônia, é possível que a sinalização de orexina regulando a vigília não esteja funcionando normalmente.
O sistema de sinalização de neuropeptídio da orexina desempenha um papel na vigília.2 O bloqueio da ligação de neuropeptídeos promotores de vigília orexina A e orexina B aos receptores OX1R e OX2R é pensado para suprimir a ativação da vigília. A DAYVIGO está sendo preparada para lançamento no Japão. Eisai também apresentou um novo pedido de autorização de uso deste agente para o tratamento de insônia no Canadá em agosto de 2019.
Para mais informações sobre o DAYVIGO nos Estados Unidos, incluindo Informações Importantes de Segurança (ISI), visite o site do DAYVIGO (DAYVIGO.com).
2. Sobre distúrbios do sono-despertar e insônia
As doenças do sono-despertar consistem em categorias de doenças como insônia, Distúrbio do Ritmo Irregular do Sono Despertar (ISWRD), hipersônia e distúrbios respiratórios do sono. Entre os distúrbios do sono-vigília, a insónia é a mais comum com sintomas persistentes de insónia sentidos por aproximadamente 30% da população adulta em todo o mundo.7,8 O distúrbio da insónia caracteriza-se pela dificuldade em adormecer, em manter-se adormecido ou em ambos, apesar de uma oportunidade adequada para dormir.5,6
Os critérios de diagnóstico nos EUA para transtorno de insônia incluem se o distúrbio do sono causa angústia ou deficiência clinicamente significativa em áreas sociais, ocupacionais, educacionais, acadêmicas, comportamentais ou outras áreas importantes de funcionamento, ocorre pelo menos três noites por semana e está presente por pelo menos três meses.
Dormir bem é essencial para uma boa saúde9 e estudos sugerem uma duração ótima do sono entre sete e oito horas.10 O sono deficiente está associado a uma ampla gama de consequências para a saúde.5,12
As mulheres têm 1,4 vezes mais probabilidade do que os homens de sofrer de insônia.11 Os adultos mais velhos também têm maior prevalência de insônia; o envelhecimento é freqüentemente acompanhado de mudanças nos padrões de sono, incluindo sono interrompido, vigília freqüente e vigília precoce, que pode levar a menos tempo de sono.12
SUNRISE 1 é um estudo de um mês em pacientes adultas do sexo feminino com 55 anos ou mais e pacientes do sexo masculino com 65 anos ou mais que preencheram os critérios do DSM-5 para distúrbio de insônia. Os pacientes foram randomizados para placebo (n=208), DAYVIGO 5 mg (n=266) ou 10 mg (n=269), ou comparador ativo (n=263) uma vez por noite. O parâmetro de eficácia primária foi a mudança média da linha de base para o final do tratamento nos dias 29/30 em latência para sono persistente (LPS; o número de minutos desde as luzes apagadas até os primeiros 10 minutos consecutivos de não vigília). Os parâmetros de eficácia secundários foram a mudança média da linha de base para o final do tratamento nos dias 29/30 na eficiência do sono (SEF) e o despertar após o início do sono (WASO). Esses desfechos foram medidos pela monitoração da polissonografia durante a noite.
- 4. Sobre o SUNRISE 2 (Estudo 303)2
SUNRISE 2 é um estudo de seis meses de tratamento controlado por placebo com um período de extensão do grupo paralelo de seis meses, incluindo pacientes adultos com 18 anos ou mais que preencheram os critérios do DSM-5 para distúrbio de insônia. Os pacientes foram randomizados para placebo (n=325), DAYVIGO 5 mg (n=323), ou DAYVIGO 10 mg (n=323) uma vez por noite. O desfecho primário de eficácia foi a mudança média da linha de base para o final do tratamento aos seis meses para a latência subjetiva de início do sono (sSOL; os minutos estimados desde o momento em que o paciente tentou dormir até o início do sono). Os parâmetros de eficácia secundária foram a mudança média da linha de base para o final do tratamento aos seis meses de eficiência subjetiva do sono (sSEF; a proporção de tempo gasto para dormir por tempo na cama) e o despertar após o início do sono (sWASO; os minutos de despertar desde o início do sono até o despertar). Estes parâmetros foram medidos pelo diário de sono.
- 5. Sobre o Estudo 1063
Estudo 106 foi um estudo randomizado, duplo-cego, placebo- e ativo-controlado, quatro período, cruzado Fase I para avaliar o efeito do lemborexante em 48 adultos saudáveis e voluntários idosos (23 a 58 anos de idade, média: 58,5 anos de idade) para avaliar o desempenho da condução em estrada. Voluntários (65 anos ou mais: 24, 23 a 64 anos: 24) foram tratados na hora de dormir com duas das três doses de lemborexante (2,5, 5 ou 10 mg) e placebo por oito dias consecutivos. Zopiclone 7,5 mg como controle ativo foi administrado apenas nos dias um e oito, com placebo administrado nos seis dias intermediários. O desfecho primário foi avaliar a mudança de desvio padrão da posição lateral (SDLP) durante um teste de condução em estrada realizado após o primeiro (na manhã do dia 2) e último dia (na manhã do dia 9) de administração do tratamento após 9 horas de dose.
No teste em estrada, os voluntários conduziram um veículo especialmente instrumentado durante cerca de uma hora ao longo de 100 km (aproximadamente 60 milhas) de circuito primário de auto-estrada, acompanhados por um instrutor de condução licenciado. A tarefa era conduzir com uma posição lateral estável entre os limites delineados da faixa de rodagem mais lenta, mantendo uma velocidade constante de 95km/h.
Embora o recordorexant nas doses de 5 mg e 10 mg não causasse uma deficiência estatisticamente significativa no desempenho de condução na manhã seguinte em indivíduos adultos ou idosos (em comparação com placebo), a capacidade de condução foi prejudicada em alguns indivíduos que tomavam 10 mg de recordorexant.
6. Sobre o Estudo 1084
Estudo 108 foi um estudo aleatório, duplo-cego, de quatro períodos cruzados Fase I para avaliar o efeito do lemborexante na estabilidade postural, limiar de despertar auditivo e desempenho cognitivo em 56 voluntários saudáveis com 55 anos de idade ou mais. Os participantes foram tratados na hora de dormir com uma dose única de placebo, lemborexante 5 mg, lemborexante 10 mg, ou controle ativo. Houve um aumento estatisticamente significativo na oscilação corporal para ambas as doses de lemborexante em comparação com o placebo. Na manhã seguinte, logo após o final de oito horas na cama nenhuma das doses de lemborexante teve efeitos residuais estatisticamente significativos nesta medida de estabilidade postural em comparação com placebo.
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Scammell TE, Winrow CJ. Receptores de orexina: farmacologia e oportunidades terapêuticas. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:243-266.
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2
Eisai Inc. DAYVIGO Full Prescribing Information. 2020.
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3
Vermeeren A, et al. Performance de condução na estrada na manhã seguinte à hora de dormir administração de recordorexant em voluntários adultos e idosos saudáveis. Dormir. 2019 42 (4): zsy260.
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4
Murphy P, et al. Segurança do lemborexant versus placebo e zolpidem: efeitos no limiar de despertar auditivo, estabilidade postural e desempenho cognitivo em participantes idosos saudáveis no meio da noite e no despertar matinal, J. Clinical Sleep Medicine. 2020: 16(5):765-773.
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5
Instituto de Medicina. Distúrbios do sono e privação do sono: Um problema de saúde pública não resolvido. Washington, DC: National Academies Press. 2006.
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6
Ohayon MM, et al. Epidemiologia da insônia: o que sabemos e o que ainda precisamos aprender. Sleep Med Rev. 2002;6(2):97-111.
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7
Ferrie JE, et al. Epidemiologia do sono – um campo em rápido crescimento. Int J Epidemiol. 2011;40(6):1431-1437.
-
8
Roth T. Insónia: definição, prevalência, etiologia e consequências. J Clin Sleep Med. 2007;3(5 Suppl):S7-S10.
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9
Cappuccio FP, et al. Duração do sono e mortalidade por todas as causas: uma revisão sistemática e meta-análise de estudos prospectivos. Dormir. 2010;33(5):585-592.
-
10
Pase MP, Himali JJ, Grima NA, et al. Arquitetura do sono e o risco de demência incidente na comunidade. Neurologia. 2017;89(12):1244-1250.
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11
Roth T, et al. Prevalência e percepção de saúde associada à insônia baseada no DSM-IV-TR; Classificação estatística internacional de doenças e problemas de saúde relacionados, décima revisão; e Critérios diagnósticos de pesquisa/classificação internacional de distúrbios do sono, critérios da segunda edição: resultados da America Insomnia Survey. Psiquiatria Biol. 2011;69:592- 600.
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12
Crowley K. Distúrbios do sono e do sono em adultos idosos. Neuropsicol Rev. 2011;21(1):41-53.
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