Vírus da gripe humana replicam-se quase exclusivamente no trato respiratório, mas os indivíduos infectados também podem ter sintomas gastrointestinais, como vômitos e diarréia. Em ratos, a lesão intestinal ocorre na ausência de replicação viral, sendo uma consequência da depleção viral da microbiota intestinal.
Inoculação intranasal de ratos com a estirpe PR8 do vírus da influenza leva a lesão tanto do pulmão quanto do trato intestinal, esta última acompanhada de leve diarréia. Enquanto o vírus da gripe se replicou claramente no pulmão de ratos infectados, nenhuma replicação foi observada no trato intestinal. Portanto, a lesão do intestino ocorre na ausência de replicação viral.
Replicação do vírus da influenza no pulmão de ratos foi associada com alteração nas populações de bactérias no intestino. O número de bactérias filamentosas segmentadas (SFB) e Lactobacillus/Lactococcus diminuiu, enquanto que o número de Enterobacteriaceae aumentou, incluindo E. coli. O depleção das bactérias intestinais pelo tratamento antibiótico não teve efeito sobre a lesão pulmonar induzida pelo vírus, mas protegeu o intestino de danos. A transferência de Enterobacteriaceae de camundongos infectados com vírus para animais não infectados levou a lesão intestinal, assim como a inoculação intra-gástrica de camundongos com E. coli.
Para entender porque a infecção do vírus da influenza no pulmão pode alterar a microbiota intestinal, os autores examinaram células imunes no intestino. Verificaram que camundongos sem a citocina IL-17A, produzida pelas células T Th17 helper, não desenvolveram lesão intestinal após a infecção pelo vírus da gripe. Entretanto, esses animais desenvolveram lesão pulmonar.
Th17 células são um tipo de células T helper (outras incluem células T helper Th1 e Th2) que são importantes para as defesas microbianas em barreiras epiteliais. Elas conseguem essa função em parte produzindo citocinas, inclusive IL-17A. As células Th17 parecem desempenhar um papel importante na lesão intestinal causada pela infecção do pulmão pelo vírus da gripe. O número de células Th17 no intestino de ratos aumentou após a infecção pelo vírus da gripe, mas não no fígado ou no rim. Além disso, a administração de anticorpos contra a IL-17A a camundongos reduziu a lesão intestinal.
Existe uma relação entre o microbioma intestinal e as células Th17. Em ratos tratados com antibióticos, não houve aumento do número de células Th17 no intestino após a infecção pelo vírus da gripe. Quando bactérias intestinais de ratos infectados com o vírus da gripe foram transferidas para animais não infectados, os níveis de IL-17A aumentaram. Este efeito não foi observado se os animais receptores foram tratados com antibióticos.
Uma questão-chave é como a infecção pelo vírus da influenza no pulmão afeta a microbiota intestinal. A quimiocina CCL25, produzida pelas células epiteliais intestinais, atrai linfócitos do pulmão para o intestino. A produção de CCL25 no intestino aumentou nos ratos infectados pelo vírus da gripe, e o tratamento dos ratos com um anticorpo para esta citocina reduziu a lesão intestinal e bloqueou as alterações no microbioma intestinal.
Os linfócitos T auxiliares que são recrutados para o intestino pela quimiocina CCL25 produzem o receptor de quimiocina chamado CCR9. Estas células Th CCR9 positivas aumentaram em número no pulmão e intestino de ratos infectados pelo vírus da gripe. Quando as células T helper de ratos infectados pelo vírus foram transferidas para animais não infectados, eles se alojaram no pulmão; após a infecção pelo vírus, eles também foram encontrados no intestino.
Como as células Th CCR9 positivas do pulmão influenciam a microbiota intestinal? O culpado parece ser o interferão gama, produzido pelas células Th derivadas do pulmão. Em camundongos sem interferon gama, a infecção por vírus leva à redução da lesão intestinal e dos níveis normais de IL-17A. As células CCR9 positivas do pulmão são responsáveis pelo aumento do número de células Th no intestino através da citocina IL-15.
Estes resultados mostram que a infecção do pulmão pelo vírus da gripe leva à produção de células Th CCR9 positivas, que migram para o intestino. Estas células produzem interferão gama, o que altera o microbioma intestinal. O número de células Th17 no intestino aumenta, levando a lesões intestinais. O microbioma intestinal alterado também estimula a produção de IL-15, que por sua vez aumenta o número de células Th17.
Foi proposto que todas as superfícies da mucosa estejam ligadas por um sistema imunológico mucoso comum e interconectado. Os resultados apresentados neste estudo são consistentes com a comunicação entre a mucosa pulmonar e a mucosa intestinal. Outros exemplos de um sistema imunitário mucoso comum incluem a prevenção da asma em ratos pela bactéria Helicobacter pylori no estômago, e a protecção vaginal contra a infecção pelo vírus herpes simplex tipo 2 conferida pela imunização intransal.
Estes resultados explicam os sintomas gastrointestinais que podem acompanhar a gripe em humanos? A resposta não é clara, porque a infecção por influenza PR8 de ratos é um modelo altamente artificial de infecção. Deve ser possível amostrar o conteúdo intestinal humano e determinar se alterações observadas em camundongos no microbioma intestinal, células Th17 e produção de interferon gama também são observadas durante a infecção do pulmão pelo Influenza.