Epithelia, que compõem o nefrónio, exercem funções críticas no rim. Dentro do glomérulo, os podócitos mantêm a arquitetura glomerular normal e a função de barreira. Ao longo do túbulo, as células epiteliais participam da conversão do filtrado glomerular em uma urina concentrada cuja composição é ajustada para manter o organismo em um estado estável. Progressos importantes foram feitos na última década em nosso entendimento da biologia destas células. Trata-se principalmente da diferenciação das células epiteliais tanto no pré-natal como no rim adulto, do papel das células epiteliais no aparecimento e progressão das lesões renais e dos mecanismos pelos quais as lesões renais são eventualmente reparadas.
O quinto Journées Gabriel Richet, intitulado “Renal Epithelial Cells”: Differentiation and Plasticity”, foi realizada em Le Coudray Montceaux, perto de Paris, de 14 a 15 de junho de 2002. Este simpósio proporcionou um fórum para que especialistas em biologia celular epitelial e fisiopatologia renal se encontrassem e discutissem os mais recentes avanços nestes diferentes campos. Informações emergentes estão resumidas abaixo e são apresentadas em detalhes neste número especial do Journal of the American Society of Nephrology.
Em rins e pulmões embrionários, interações epiteliais-mesqueléticas específicas resultam em diferentes aspectos da ramificação do botão epitelial. Vainio apontou que a localização do colágeno tipo XVIII, um componente da matriz extracelular (ECM), seria um regulador chave deste processo. Evidências para esta hipótese incluem (1) em estudos de organogênese, a expressão do colágeno tipo XVIII parece limitada à ponta da gema epitelial no pulmão embrionário e ao talo da gema uretérica no rim embrionário, e (2) em experimentos de recombinação tecidual que permitem a interação da gema uretérica com o mesênquima pulmonar, a expressão do colágeno tipo XVIII é repadronizada do talo para a região da ponta, e este processo é acompanhado pela expressão de marcadores específicos do desenvolvimento pulmonar. Mais informações sobre a diferenciação das células epiteliais do gomo e a transformação das células mesenquimais em células epiteliais foram fornecidas por Rossert. Ele enfatizou que particularmente importante é a expressão espaço-temporal específica de fatores de transcrição, como Pax2, Eya1, e Six2. Na verdade, embora um grande conjunto de informações tenha se acumulado quanto ao papel desses fatores nas fases iniciais de diferenciação celular, sabe-se menos sobre seu envolvimento nas fases terminais.
No rim adulto, as células epiteliais do ducto coletor cortical são diferenciadas de duas formas: as células principais estão envolvidas no transporte de água, sódio e potássio, e as células intercaladas medeiam o transporte ácido-base. Pela primeira vez em 1970, Hagege e Richet demonstraram que as células intercaladas apresentam duas formas morfológicas in vivo, mudando o seu respectivo número em função do estado ácido-base. Estas células, agora referidas como α e β células, mostraram secretar H+ e HCO3-, respectivamente. Recentemente, Al-Awqati, utilizando um modelo de acidose metabólica in vitro, confirmou a observação anterior de Hagege e Richet e sugeriu a possibilidade de uma conversão de células de β para células de α. Mecanismos subjacentes à “plasticidade” epitelial foram descritos em detalhes: meios ácidos induzem a localização de ECM de uma proteína específica, a hensina, que, por sua vez, reverte a polaridade do H+ e fluxo HCO3.
Podócitos estão envolvidos em numerosas doenças hereditárias que afetam o glomérulo e são caracterizadas por proteinúria. Como ilustrado por Gubler, a identificação de mutações genéticas nestas doenças hereditárias tem demonstrado a importância do diafragma cortado do podócito no processo de permselectividade. As proteínas que formam a barreira incluem principalmente nefrina, podocina e CD2AP. Estudos recentes sobre as mutações do gene da actina-4 têm enfatizado o papel adicional do citoesqueleto do podócito. A lesão podocitária observada em doenças adquiridas do rim também pode levar a alterações na permselectividade, resultando assim em proteinúria. Por exemplo, na glomerulonefrite membranosa, uma das principais causas da síndrome nefrótica, o acúmulo de depósitos imunológicos em estreito contato com os processos do podócito pé resulta em alterações do fenótipo do podócito, o qual, por sua vez, é responsável pelo desenvolvimento da proteinúria. Surpreendente é que os antígenos que estão envolvidos na formação de tais depósitos não são bem caracterizados. Ronco relatou o primeiro caso de glomerulonefrite membranosa em que o antígeno alvo foi identificado como um antígeno constitutivo expresso no podócito (endopeptidase neutra). Na glomerulonefrite, os podócitos desempenham um papel fundamental não apenas no início das lesões glomerulares, mas também na propagação das vias que levam à glomerulosclerose. Bruneval avançou a intrigante possibilidade de os podócitos e as células epiteliais parietais se transformarem em células macrofágicas e miofibroblastos. A transição epitelial para mesenquimal estaria implicada na formação de crescentes e progressão para fibrose, por exemplo, na glomerulonefrite em crescentes humanos pauci-imunes, como sugerido pela coexpressão de miofibroblastos e marcadores epiteliais nas lesões glomerulares.
Após as lesões glomerulares se estabelecerem, a proteinúria se estende, promovendo por sua vez inflamação tubulointersticial e fibrose. As vias de sinalização celular envolvidas neste processo foram descritas em detalhes por Zoja. As proteínas urinárias ligam-se à megalina e à cubilina no pólo apical das células epiteliais nos túbulos proximais. A endocitose subsequente leva à ativação da proteína cinase C, à produção de espécies reativas de oxigênio e eventualmente à translocação da NF-κB para o núcleo. Este factor de transcrição desempenha um papel fundamental na expressão dos genes que estão envolvidos na inflamação e fibrose. É interessante que, além da composição do fluido tubular, o fluxo tubular por si só modificaria o fenótipo das células epiteliais no túbulo proximal. Essig relatou que a exposição in vitro ou in vivo dessas células ao fluxo laminar induz uma reorganização do citoesqueleto de actina e, assim, reduz a expressão da actividade fibrinolítica. Este poderia ser um dos eventos subjacentes à remodelação do ECM após a destruição de nefrónios em várias nefropatias. De fato, nestas condições, o fluxo tubular é aumentado nos nefrónios funcionais remanescentes.
A recuperação da função renal após lesão grave depende da substituição das células epiteliais necróticas por epitélio funcional. Novas células epiteliais podem ter origem em células-tronco residentes no rim e/ou derivadas da medula óssea. Que as células estaminais derivadas da medula óssea participam da regeneração tubular após necrose tubular aguda tem sido observada tanto em modelos experimentais como em humanos. Ao analisar os rins que foram transplantados de indivíduos do sexo feminino para o masculino, Poulsom forneceu evidências de que as células circulantes cromossómicas Y positivas repopulam túbulos e exibem um fenótipo epitelial tubular. No entanto, o número destas células estaminais derivadas da medula óssea é limitado e o processo de reparação está bastante relacionado com a desdiferenciação, migração e proliferação de células epiteliais sobreviventes. Bonventre relatou que a expressão gênica nestas células desdiferenciadas recapitula padrões de expressão gênica típicos do nefrónio em desenvolvimento. Estes genes codificam fatores de transcrição, fatores de crescimento, moléculas de adesão e quimiocinas. De particular interesse neste contexto é a recente identificação da molécula 1 da lesão renal, uma glicoproteína transmembrana expressa em células epiteliais do túbulo proximal dediferenciadas em regeneração após lesão por isquemia e possivelmente envolvidas na sua migração e proliferação.