Câncer de cólon estágio II

Introdução

Câncer colorretal (CRC) é o terceiro câncer mais comum no mundo ocidental, com uma estimativa de 142.570 casos diagnosticados nos EUA em 2010 (base de dados SEER: http://seer.cancer.gov). Mundialmente são diagnosticados aproximadamente 1,23 milhões de novos casos a cada ano e 608.000 mortes por CRC ocorreram em 2008 (1). No total, um quarto dos casos incidentes são estágio II, o que significa que o tumor atravessou a musculatura (T3) e pode invadir órgãos adjacentes (T4), mas não se espalhou para gânglios linfáticos drenantes ou locais distantes (Tabela 1). No entanto, esta proporção varia com o local do tumor, pois quase um terço dos cancros do cólon estão no estágio II, em comparação com pouco mais de um quinto dos cancros rectos (base de dados SEER: http://seer.cancer.gov). O CRC estágio II é uma doença heterogênea tanto clínica quanto biologicamente. Por exemplo, o risco de recidiva após a ressecção de uma lesão T3 instável por microsatélite pode ser inferior a 10%, enquanto que um paciente que se submete a uma cirurgia para um tumor T4 proficiente em reparo inadequado pode ter um risco de recidiva da doença superior a 50%. A sobre-representação da instabilidade dos microssatélites em tumores estágio II em comparação com o CRC também ilustra a variabilidade na biologia do CRC em diferentes estágios da doença. Em vista desta heterogeneidade, não é surpreendente que os benefícios da quimioterapia adjuvante para o CRC estágio II variem muito, dependendo das características histopatológicas e moleculares clássicas do tumor.

Tabela 1 Estágio do câncer colorretal
Tabela completa

Nesta Revisão, apresentamos um resumo atualizado sobre o diagnóstico e estágio, análise patológica e manejo terapêutico do CRC estágio II. Limitamos nossa discussão aos tumores do cólon (aproximadamente dois terços do total), já que o manejo dos cânceres retais difere substancialmente e é revisado em outros pontos desta edição. Além de fornecer uma précis do câncer de cólon estágio II, focamos particularmente no papel evolutivo dos biomarcadores na previsão do risco de recidiva e orientação de decisões sobre terapia adjuvante.

Diagnóstico e estadiamento do CRC

Na ausência de rastreamento, o CRC é geralmente diagnosticado após sintomas do tumor primário ou metástases. As análises populacionais mostraram que aproximadamente um quarto de todos os cânceres colorretais em uma população não rastreada estão no estágio II. Curiosamente, embora se possa levantar a hipótese de que a introdução do rastreamento resultaria em um aumento na proporção de tumores estágio II, este não foi o caso em vários estudos de rastreamento (1-3), nos quais a migração de estágio após a implementação do teste de sangue oculto fecal se manifestou principalmente como um aumento no estágio I e uma redução na doença do estágio IV. Consequentemente, a adoção generalizada do rastreamento pode não resultar em uma alteração substancial na freqüência do CRC estágio II.

Embora a ressecção cirúrgica da maioria dos tumores colônicos estágio II por cirurgia aberta ou laparoscópica seja simples, o tratamento dos cânceres T4 invadindo estruturas adjacentes é mais desafiador. O papel da imagem na previsão da ressecabilidade evoluiu substancialmente nos últimos anos e, em nossa unidade, é considerada a utilização da quimioterapia pré-operatória com o objetivo de facilitar a cirurgia em pacientes com lesões T4 avançadas.

Ressecção de seguimento, a avaliação patológica precisa é essencial para confirmar o diagnóstico da doença estágio II, com exame de um mínimo de 12 linfonodos recomendados por diretrizes consensuais (4), embora evidências sugiram que o prognóstico da doença estágio II melhora de acordo com o número de nós analisados – sugerindo que uma proporção de pacientes com metástases nodais ocultas está subestimada pela avaliação patológica subótima (5-8). A extensão da invasão tumoral também é essencial para informar o manejo posterior, assim como a presença ou ausência de instabilidade por microssatélite (MSI) (discutido abaixo). Outras características patológicas comumente sugeridas como sendo de importância prognóstica, mas em alguns casos não validadas são a invasão vascular tumoral e o grau. Embora muitas vezes considerado como um dado adquirido na prática diária, o papel do patologista na determinação destes fatores é de importância fundamental na informação do tratamento subsequente do paciente.

Biologia do câncer de cólon estágio II

Embora existam semelhanças com outros estágios do CRC, também existem diferenças notáveis entre o câncer de cólon estágio II e outros estágios da doença. A mais reconhecida delas é a alta freqüência do MSI no câncer de cólon estágio II, presente em 15% dos casos em geral, e cerca de 25% dos tumores do lado direito, em comparação com uma freqüência de 14 no câncer de cólon estágio III e 4% na doença metastática (9). As proteínas de reparo inadequadas são necessárias para a vigilância do cordão de DNA recém-sintetizado após a replicação, onde servem para reconhecer bases defeituosas, pequenas inserções e deleções incorporadas por polimerases de DNA (10). A mutação da linha germinal dos genes de reparação de incompatibilidade MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2 causa a síndrome de Lynch (também conhecida como câncer colorretal hereditário não-polipose – HNPCC), associada ao câncer colônico e endometrial de início precoce, além de tumores do ovário, estômago, intestino delgado, pâncreas e outros locais (11,12). A função de reparação da incompatibilidade defeituosa no cancro do cólon esporádico é geralmente devida à mutação do MSH6, MSH2 ou ao silenciamento epigenético do MLH1 por metilação promotora (12). Tanto em tumores hereditários como esporádicos, a função aberrante de reparo de má articulação leva à falha na reparação de defeitos causados por deslizamento de polimerases de DNA em microssatélites – repetições curtas de DNA em tandem – e mutações pontuais, resultando em um fenótipo molecular característico de instabilidade do microssatélite (MSI) e mutação dos supressores de tumor TGFβR2, IGF2R, BAX e PTEN, e do oncogene BRAF (12-15). Os tumores de MSI-altos são geralmente proximais à flexão esplênica, pouco diferenciados e demonstram um infiltrado linfocitário proeminente (12). A confirmação da instabilidade do microssatélite do tumor pode ser feita por PCR – pela demonstração de instabilidade de pelo menos 2 dos 5 microssatélites examinados – ou por imunohistoquímica (IHC) para as proteínas de reparação de incompatibilidade, já que a ausência de coloração demonstra excelente concordância com o estado elevado do MSI (16,17). O teste para MSI em câncer colônico estágio II, e particularmente em tumores T3 é aconselhado, pois tem importantes implicações prognósticas e terapêuticas, como discutido abaixo.

Quimioterapia adjuvante para câncer colônico estágio II

Embora os benefícios da quimioterapia adjuvante 5-fluorouracil (FU) após a ressecção da doença estágio III tenham sido bem reconhecidos por mais de duas décadas, o papel da quimioterapia pós-operatória para a doença estágio II permaneceu pouco claro até a publicação do ensaio QUASAR. Este estudo randomizou 3.239 pacientes após a ressecção da CRC, 90% dos quais tinham doença do estágio II, para quimioterapia adjuvante com UF e ácido folínico (n=1.622) ou para observação (n=1.617). Após um seguimento mediano de 5,5 anos, a taxa de recorrência no braço da quimioterapia foi 20% menor que no braço de observação, traduzindo-se numa redução absoluta do risco de recidiva de 3,6% (P=0,04) (18). Esta demonstração inequívoca do benefício da quimioterapia adjuvante para o câncer de cólon estágio II é apoiada por outras análises (19-22) e significa que uma discussão informada sobre os riscos e benefícios do tratamento é essencial com pacientes em forma após a cirurgia. O estudo MOSAIC demonstrou que a adição de oxaliplatina à UF melhora a sobrevida livre de recorrência após a cirurgia para a doença estágio III, embora às custas de uma maior toxicidade (23). Entretanto, dados subseqüentes deste estudo indicam que, embora isso se traduza em benefício de sobrevivência aos 6 anos de terapia combinada para a doença estágio III, nenhuma vantagem foi evidente para os cânceres estágio II (24). Consequentemente, a oxaliplatina não pode ser rotineiramente recomendada para uso como terapia adjuvante no câncer de cólon estágio II.

Biomarcadores no CRC estágio II

Tendo em vista o modesto benefício geral da quimioterapia adjuvante no câncer de cólon estágio II, foram feitas tentativas para restringir seu uso a pacientes com doença de alto risco, sob a premissa de que tais pacientes têm maior probabilidade de ganhar com a terapia. Os critérios utilizados para identificar “fatores de mau prognóstico” – primários T4, alto grau, invasão linfovascular, etc. – foram geralmente identificados pela análise retrospectiva de subgrupos e, embora a importância prognóstica do primário T4 seja bem reconhecida (25), a maioria dos outros fatores não foi validada prospectivamente. De fato, ao refletir sobre a qualidade dos dados subjacentes, é intrigante que algumas dessas características tenham ganho tração na prática clínica e tenham sido incluídas nas diretrizes de tratamento para a doença estágio II. No entanto, dados recentes de alta qualidade da análise molecular de grandes ensaios clínicos prospectivos demonstraram claramente a importância prognóstica da instabilidade do microssatélite tumoral e sugeriram que a análise dos perfis de expressão do gene tumoral pode ajudar nas decisões de tratamento em alguns casos de cancro do cólon.

Importância prognóstica da instabilidade do microssatélite (MSI)

Embora a significância prognóstica do MSI não fosse previamente clara, os dados de vários grandes ensaios clínicos aleatórios (TCR) (9,26-30) e uma meta-análise (31) provaram conclusivamente que a presença de MSI tumoral está associada a um resultado favorável. A meta-análise de 7.642 pacientes, dos quais 1.277 tinham tumores de MSI, mostrou uma relação de risco de morte de 0,65 (IC 95%, 0,59 a 0,71) para pacientes com tumores de MSI em comparação com aqueles com doença estável por microsatélite (MSS) (31). Mesmo desconsiderando a sugestão de que a LIS pode prever a falta de benefício da quimioterapia adjuvante (31), pacientes com LIS T3 primária e tumoral têm risco de recidiva suficientemente baixo para significar que qualquer benefício da quimioterapia pós-operatória é mínimo, e estes pacientes podem, portanto, ser poupados ao tratamento. Curiosamente, a combinação de T4 primário e MSI é incomum – cerca de 2% dos casos de câncer de cólon estágio II – e parece ter um prognóstico semelhante ao da doença T3 primária, MSS, embora haja um grande grau de incerteza nesta estimativa. Consequentemente, a quimioterapia adjuvante deve ser considerada para os pacientes deste grupo. Os mecanismos subjacentes ao resultado favorável dos cancros MSI-altos não estão atualmente claros, mas podem ser devidos à resposta imunológica antitumoral (32) ou à diminuição da viabilidade associada à hipermutação em tumores (33). Dados sobre a utilidade da quimioterapia adjuvante para a maioria dos pacientes (85%) com tumores de MSS não são suficientemente fortes para alterar o benefício estimado do estudo QUASAR (18). Um algoritmo de tratamento proposto, contabilizando o estágio do tumor e o estado de reparo da incompatibilidade, é mostrado na Figura 1.

Figura 1 Algoritmo proposto para o tratamento do câncer de cólon estágio II. O algoritmo incorpora características de prognóstico convencionais e moleculares para orientar o tratamento. Os pacientes com T4 primários têm alto risco de recidiva, e devem ser considerados para quimioterapia adjuvante. Pacientes com instabilidade T3 primária e microssatélites tumorais (MSI) têm excelente prognóstico, e podem ser poupados ao tratamento. Aqueles com instabilidade por microsatélite, os tumores primários T3 são candidatos ao escore de recorrência, para prever o risco de recorrência e provável benefício da quimioterapia

Assinaturas de genes prognósticos

Uma tentativa de melhorar a utilidade das características clinicopatológicas convencionais para prognóstico no câncer de cólon estágio II, formou-se uma colaboração transatlântica entre os Grupos de Ensaios QUASAR e NSABP, Clínica Cleveland e Saúde Genômica. Este esforço de colaboração procurou examinar se os níveis de expressão do RNA tumoral poderiam servir para melhorar os parâmetros convencionais para a classificação do risco de recidiva. O estudo de desenvolvimento incluiu 1.851 pacientes recrutados para os ensaios clínicos C-01/C-02/C-04/C-06 da NSABP e uma coorte de pacientes não tratados da clínica de Cleveland (34). O RNA foi extraído de blocos tumorais de parafina fixada em formalina (FFPE) e a expressão gênica quantificada por RT-PCR. A análise multivariada da correlação da expressão de 761 genes candidatos à sobrevida livre de recorrência (RFS), sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS) ajustada para estágio, grau, número de linfonodos examinados e estado do MSI, produziu 18 genes informativos (7 genes prognósticos, 6 genes preditivos de benefício FU e 5 genes de referência internos para normalização), que foram usados para gerar escore prognóstico de recorrência separado e assinaturas preditivas de escore de tratamento. A utilidade destes escores de expressão gênica foi então examinada em 1.436 pacientes com seguimento mediano de 6,6 anos do estudo QUASAR (35). Na análise univariada, o escore de recorrência previu risco de recorrência (hazard ratio/25 unidades = 1,58; IC 95%, 1,15 a 2,15; P=0,004), DFS (P=0,01) e OS (P=0,04). O risco de recorrência aumentou com o aumento do escore de recorrência, com recorrências de 3 anos de 12, 18 e 22% nos grupos pré-definidos de risco de recorrência baixo, intermediário e alto (Figura 2). Nas análises multivariadas, o escore de recorrência manteve a significância prognóstica (P=0,008) após o ajuste para estágio primário do tumor, número de linfonodos examinados, estado do MSI, grau do tumor e invasão linfovascular do tumor. Entretanto, o escore do tratamento falhou em prever o benefício da quimioterapia (P=0,19) (35). Assim, o escore de recorrência contínua é capaz de melhorar a avaliação do risco de recorrência e pode ser particularmente útil para a maioria (76%) dos casos de câncer de cólon estágio II com tumores T3 do MSS, como mostrado na Figura 2. Neste grupo, o escore de recorrência pode ser usado para segregar aqueles em risco muito baixo de recidiva para os quais os benefícios absolutos da quimioterapia são muito pequenos para recomendar seu uso, daqueles em maior risco, para os quais um risco de 25-30% de recorrência está associado a um maior benefício absoluto do tratamento adjuvante – talvez 5-6 pontos percentuais. No grupo de risco intermediário, uma discussão mais informada entre o paciente e o clínico sobre os prováveis benefícios da quimioterapia adjuvante do que é possível atualmente pode ser realizada. O escore de recorrência tem a vantagem de usar material patológico convencional, em contraste com as alternativas que requerem tecido congelado – não coletado rotineiramente na prática clínica diária. Espera-se que, no futuro, um escore preditivo melhorado para o benefício da quimioterapia forneça informações adicionais que possam ser utilizadas para orientar as decisões de tratamento em pacientes com câncer de cólon estágio II.

Figura 2 Risco de recorrência de câncer de cólon estágio II no estudo QUASAR, de acordo com o estágio do tumor e o escore de recorrência. O escore de recorrência, estágio T e MSI tumoral são preditores independentes do risco de recorrência. Os casos de cânceres T4, MSI-altos eram incomuns (2% de todos os pacientes), e tinham riscos de recorrência estimados em torno de T3, MSS tumores (com grandes intervalos de confiança), e não estão incluídos nesta figura

Conclusões

Aproximadamente um quarto dos pacientes com câncer colorretal tem doença de estágio II, e dentro deste grupo há variação substancial nas características clinicopatológicas, biologia molecular e desfecho entre os casos. O prognóstico varia desde o excelente resultado associado à MSI T3 primária até um risco de recorrência de >50% para MSS T4 primária apresentando obstrução intestinal. Consequentemente, como procuramos destacar nesta Revisão, uma abordagem de tamanho único não pode ser recomendada, e as decisões de tratamento devem ser individualizadas, informadas por fase tumoral e estado da MSI, no mínimo. Em uma proporção de casos, o escore de recorrência pode fornecer mais informações sobre o risco de recaída do que apenas as características clinicopatológicas convencionais, e ajudar na tomada de decisão. Estudos em andamento devem esclarecer o papel de marcadores moleculares adicionais na avaliação do prognóstico e da probabilidade de benefício da quimioterapia.

AvaliaÇÕes

Disclosure: A Dra. Rachel Midgley está recebendo financiamento de pesquisa da Genomic Health com respeito a um projeto que busca uma assinatura de expressão gênica potencial como um marcador de eficácia terapêutica. Ela agradece o apoio do DH e HEFCE (Reino Unido) na forma de uma bolsa pessoal e do Oxford Biomedical Research Council (BMRC). A Dra. Church agradece o apoio do BMRC de Oxford. O Professor David Kerr já recebeu financiamento de pesquisa da Genomic Health em relação a um projeto que valida uma assinatura de expressão gênica para o prognóstico do câncer colorretal.

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Cite este artigo como: Church DN, Midgley R, Kerr DJ. Câncer de cólon estágio II. Chin Clin Oncol 2013;2(2):16. doi: 10.3978/j.issn.2304-3865.2013.03.03