Clinical Significance
Talassemia
Talassemias são desordens causadas por reduções ou ausência de síntese em cadeia da globina. Como a síntese da subunidade globina é uma porção crítica da síntese da hemoglobina, as talassemias são desordens hematológicas relevantes e clinicamente significativas. A talassemia alfa ocorre com diminuição ou ausência de produção de subunidades de alfa-globina. Beta-talassemia ocorre com redução ou ausência de produção de subunidades de beta-globina.
Alpha-talassemia compreende quatro subtipos com base na gravidade da doença. Todos eles são causados por deleções do gene da alfa-globina que afetam negativamente a síntese da subunidade alfa-globina. A diferença em um subtipo é o número de deleções do gene da alfa-globina. Uma deleção gênica resulta em alfa talassemia (também conhecida como alfa talassemia mínima ou portadora silenciosa), que não tem conseqüências hematológicas significativas ou anemia. Duas deleções gênicas resultam em talassemia alfa (também conhecida como alfa talassemia menor), que causa microcítica leve, anemias hipocrômicas. Duas deleções no mesmo cromossomo 16 (deleção cis) são prevalentes nas populações asiáticas, enquanto uma deleção em cada cromossomo 16 (deleção trans) é prevalente nas populações afro-americanas. Três deleções de genes resultam na doença de Hemoglobina H (HbH), que causa anemia microcítica moderada a grave, hipocrómica, causando acúmulo de subunidades de beta-globina que se combinam para formar tetrâmeros beta (HbH). A hemoglobina HbH é uma forma instável de hemoglobina que precipita e causa danos aos eritrócitos à medida que envelhecem. Quatro deleções genéticas resultam na doença de Hemoglobina Bart (Hb Bart), que é incompatível com a vida. A ausência de subunidades de alfa-globina permite que subunidades de gama-globina no útero se combinem e formem tetrâmeros gama. Hb Bart’s tem uma alta afinidade com o oxigênio e não permite a liberação de oxigênio para os tecidos do corpo, levando a hipoxia severa do bebê e, por fim, uma condição letal conhecida como hidrops fetalis.
Beta-talassemia compreende dois subtipos principais com base na gravidade da doença. Mutações do gene da beta-globina que impactam negativamente a síntese da subunidade beta-globina causam ambos. Heterozigotos com apenas uma mutação do gene têm beta-talassemia menor, o que causa diminuição da produção das subunidades beta-globina. Embora alguns pacientes possam desenvolver leve anemia microcítica, a maioria é assintomática. Em geral, não há evidências de hemólise. Homozigotos com duas mutações gênicas têm talassemia beta-talassemia maior, o que causa a ausência de produção de subunidades de beta-globina. A falta de beta-globina resulta na acumulação de subunidades alfa-globina e tetramas alfa que danificam os eritrócitos. Por fim, a eritropoiese ineficaz e a hemólise extravascular causam uma grave anemia microcítica, hipocrómica. Estes pacientes requerem transfusões de sangue crônicas.
Porfiria
As porfírias são um grupo de distúrbios hereditários ou adquiridos causados por síntese hemétrica defeituosa. Enzimas ineficazes na via de síntese de heme resultam em um acúmulo de precursores de heme potencialmente tóxicos. Existem nove porfírias diferentes. A porfiria cutânea tardia (PCT) é a mais comum, e a porfiria aguda intermitente (AIP) é a segunda.
PCT é uma porfiria hepática crónica causada por uma actividade deficiente de descarboxilase uroporfirinogénica (UROD). O resultado é o acúmulo de porfirinogênicos (como o uroporfirinogênio III) dentro dos hepatócitos. Clinicamente, a fotossensibilidade cutânea e a hiperpigmentação são características. A formação gradual de vesículas, bolhas, bolhas e feridas ocorre em áreas expostas ao sol, especialmente nas mãos. Associações comuns com PCT incluem consumo excessivo de álcool, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV).
AIP é uma porfíria hepática aguda causando atividade deficiente de deaminase porfobbilinogênica. O resultado é o acúmulo de metabólitos neurotóxicos, incluindo ALA e de porfobbilinogênio. A privação calórica, medicamentos que induzem o citocromo P-450, e a ALA hepática sintetase, precipitam esta doença. A dor abdominal ocorre em até 90% dos pacientes com AIP, tornando-a a marca registrada de um ataque agudo. Os pacientes também podem apresentar náuseas, vômitos, constipação, febre, taquicardia e hipertensão arterial. Os efeitos neurotóxicos do acúmulo de metabólitos incluem instabilidade autonômica, neuropatia periférica, dor neuropática e distúrbios psicológicos como ansiedade e alucinações.
Traço falciforme e doença
A variante anormal mais comum da hemoglobina é a HbS (hemoglobina falciforme). A HbS resulta de uma substituição do sexto aminoácido nas subunidades de beta-globina. A mutação genética resulta na substituição do ácido glutâmico por valina e ocorre com maior freqüência nos afro-americanos. Os indivíduos heterozigotos têm uma mutação em apenas uma das duas cadeias beta, resultando em traço falciforme. A resistência à infecção por malária falciparum e complicações são benefícios de um traço falciforme. Indivíduos homozigotos têm mutações em ambas as cadeias beta, resultando em doença falciforme. Quando desoxigenada, a HbS causa deformação dos eritrócitos de um disco biconcavo, em forma de lua crescente ou “falciforme”. Essa alteração na forma causa danos às membranas eritrocitárias, destruição prematura dos eritrócitos e anemia hemolítica crônica. Os eritrócitos falciformes podem obstruir o fluxo sanguíneo e causar hipoxia tecidual, o que pode causar dor isquêmica severa ou mesmo derrame cerebral. Estes pacientes também têm asplenia funcional e estão em risco de infecções com organismos encapsulados.