Drug Target Receptor Genes in Cardiology
β1-receptores estão localizados no coração e no rim, onde estão envolvidos na regulação da frequência cardíaca, contratilidade cardíaca e liberação de renina plasmática. Os efeitos mediados pelo B1-receptor contribuem significativamente para a fisiopatologia de numerosas doenças cardiovasculares, incluindo hipertensão arterial, doença arterial coronária e insuficiência cardíaca. Em particular, a liberação de renina plasmática e a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona levam ao aumento do volume sanguíneo e vasoconstrição na hipertensão. O aumento da frequência cardíaca e a contratilidade cardíaca aumentam a demanda de oxigênio miocárdico, contribuindo assim para a isquemia miocárdica em pacientes com doença coronariana. Além disso, o aumento da atividade do sistema nervoso simpático é um dos principais mecanismos que contribuem para a remodelação cardíaca e a progressão da insuficiência cardíaca. Consequentemente, os bloqueadores do β exercem efeitos benéficos em doenças cardiovasculares, resultando na redução da pressão arterial em hipertensão, diminuição da demanda miocárdica de oxigênio na doença cardíaca isquêmica, e atenuação do remodelamento cardíaco na insuficiência cardíaca. Há evidências de que a variação genética do receptor adrenérgico β-1 (ADRB1) pode influenciar a eficácia da terapia com bloqueadores β.
A ADRB1 é codificada por um gene intrônomo localizado no cromossomo 10q24-26. Existem dois SNPs não-sinónimos comuns na ADRB1, p.S49G e p.R389G. O S49G SNP está localizado na região extracelular do receptor perto do amino terminal, e a variante R389G está localizada na cauda citoplasmática no domínio do acoplamento de proteínas G da ADRB1. Estudos in vitro mostram menor downregulation do receptor com a forma S49 do receptor e maior acoplamento do receptor com a proteína G e maior atividade adenylyl ciclase com a forma R389. Existem diferenças étnicas nas frequências dos alelos S49G e R389G, com uma frequência G49 de 12 a 16% em caucasianos e 23 a 28% em afro-americanos e uma frequência G389 de 24 a 34% em caucasianos e 39 a 46% em afro-americanos. Os S49G e R389G SNPs estão em fortes LD de tal forma que o alelo G49 raramente é herdado com G389.
O gene ADRB1 tem sido o principal foco de pesquisa em determinantes genéticos de respostas a β-bloqueadores em hipertensão, doença coronariana e insuficiência cardíaca. Em cada caso, o alelo R389 ou haplótipo S49-R389 tem sido associado a maior resposta ao bloqueio β, presumivelmente devido a maior atividade adrenérgica com este alelo e haplótipo. Por exemplo, o tratamento da hipertensão com metoprolol produziu maior redução da pressão arterial em pacientes homozigotos para o haplótipo S49-R389 do que em portadores do alelo G49 ou G389. Entre os pacientes com doença coronariana, o haplótipo S49-R389 foi associado a um risco aumentado de morte em relação a outros haplótipos, efeito negado pelo tratamento com atenololol. Em pacientes com insuficiência cardíaca, o genótipo homozigoto R389 foi associado a maior melhora da fração de ejeção ventricular esquerda com carvedilol ou metoprolol e maiores benefícios de sobrevida com bucindololol . Estes dados clínicos são consistentes com os dados in vitro que implicam em maiores efeitos agonistas mediados (por exemplo, maior efeito hemodinâmico simpático do sistema nervoso) com os alelos S49 e R389 e sugerem que o genótipo ADRB1 é um importante determinante da pressão arterial e das respostas cardíacas aos bloqueadores β.
O genótipo ADRB1 também está associado à tolerância do bloqueador β na insuficiência cardíaca. β-bloqueadores são indicados para pacientes com insuficiência cardíaca porque atenuam os efeitos prejudiciais do sistema nervoso simpático na progressão da insuficiência cardíaca. Entretanto, como os bloqueios do β-bloqueadores têm efeitos inotrópicos negativos (ou seja, reduzem a contratilidade cardíaca), eles podem piorar a insuficiência cardíaca quando iniciados. Por este motivo, eles devem ser iniciados em doses muito baixas com uma cuidadosa up-titration. Embora a maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca tolere a iniciação do bloqueador β em baixas doses e a lenta up-titration, alguns experimentam uma exacerbação significativa da insuficiência cardíaca. A influência do genótipo ADRB1 na tolerabilidade à iniciação e up-titration do β-bloqueador foi examinada, e verificou-se que portadores do alelo G389 ou dos homozigotos S49 requerem mais frequentemente aumentos na terapia concomitante de insuficiência cardíaca (predominantemente diuréticos) para sintomas de piora da insuficiência cardíaca durante a titulação do β-bloqueador do que pacientes com outros genótipos.
O gene para receptor alfa-2C-adrenérgico (ADRA2C), que ajuda a regular a atividade adrenérgica, também tem sido correlacionado com a resposta do bloqueador do β. A estimulação do ADRA2C regula a resposta simpática através da inibição da libertação de norepinefrina. O polimorfismo ADRA2C Del322-325 causa uma supressão na estrutura de 12 ácidos nucleicos, resultando na perda de 4 aminoácidos na proteína ADRA2C e perda da função da proteína. A perda da função de ADRA2C seria esperado resultar em menos inibição de libertação de norepinefrina, e consequentemente aumentou os níveis de norepinefrina e tom simpático. A frequência da variante Del322-325 exibe marcada variabilidade por ancestralidade, com uma frequência de aproximadamente 40% nos afro-americanos e <5% naqueles de descendência europeia. Em um estudo de insuficiência cardíaca grande, multicêntrico, randomizado e controlado por placebo, os investigadores descobriram que indivíduos com o alelo Del322-325 tiveram maiores reduções na atividade simpática com bucindololol, um bloqueador não seletivo β com propriedades bloqueadoras α1-receptor. Entretanto, indivíduos com o genótipo ADRA2C do tipo selvagem (Ins322-325) derivaram benefícios significativos de sobrevivência do bucindolol, enquanto que os portadores do alelo Del322-325 não o fizeram. O mecanismo subjacente a esta associação não foi determinado. Entretanto, foi levantada a hipótese de que a significativa atividade simpática com bucindololol em portadores de alelos do tipo Del322-325 causou efeitos clínicos prejudiciais. Esses achados podem explicar a associação negativa entre o uso de bucindololol e a sobrevida da insuficiência cardíaca na população estudada em geral. Especificamente, enquanto o carvedilol, o metoprolol e o bisoprolol melhoraram a sobrevida na insuficiência cardíaca, o bucindolol não foi . No entanto, em comparação com outros ensaios em β-blocker, o ensaio com bucindolol inscreveu um grande número de afro-americanos, nos quais o alelo Del322-325, associado à falta de benefício com bucindololol, é 10 vezes mais comum.