Avaliação dos resultados e da toxicidade do linfoma de pequenas células felinas: 56 casos (2000-2010)

Resultados

Fifty-six cats were identified with confirmed small cell linmphoma during the study period (Table 1). Seis desses casos foram identificados no HAVC, sendo os demais identificados através do MJR-VHUP.

As queixas iniciais mais comuns incluíam vómitos, perda de peso (n = 24 (21,6%)] e anorexia (n = 22 (19,8%)]. Quarenta e cinco gatos (80,3%) foram relatados como tendo tido uma história crônica de sinais clínicos e 33 gatos (58,9%) receberam algum tipo de tratamento de suporte antes do diagnóstico. Os medicamentos de suporte mais comuns incluíram antibióticos orais que não metronidazol (n = 18), metronidazol (n = 18) ou um estudo dietético (n = 9). Nove pacientes receberam esteróides antes do diagnóstico (prednisona ou budesonida: n = 7, esteroide injetável: n = 2). Vinte e um gatos (37,5%) tinham mais de um sinal clínico no momento do diagnóstico e 22 (39,2%) receberam mais de um tratamento de suporte antes do diagnóstico (Tabela 1).

Resultados do hemograma completo e análise bioquímica sérica estavam disponíveis para 53 (94,6%) gatos. Quarenta e um (73,2%) gatos tinham resultados de análise de urinálise disponíveis para avaliação. Resultados de ultra-som abdominal, radiografias de tórax, vírus da leucemia felina (FeLV) (n = 23 (41,1%)] e teste do vírus da imunodeficiência felina (FIV) também estavam disponíveis para a maioria dos pacientes. Outros testes diagnósticos comuns realizados no momento do diagnóstico incluíram concentração sérica total T4, imunoreatividade da lipase pancreática felina, concentração sérica de cobalamina, concentração sérica de folato e imunoreatividade sérica semelhante à tripsina.

As anomalias hematológicas mais comuns incluíram uma neutrofilia madura (19,4%) e anemia (12,9%). Anormalidades químicas séricas comuns incluíram enzimas hepáticas elevadas (AST 32,0%, ALT 24,5%, ALP 18,9%, TBili 9,4%) assim como BUN elevado (18,9%) e creatinina (13,2%). As concentrações séricas totais de T4 foram normais em 28 de 35 (80,0%) pacientes e a cobalamina sérica foi diminuída em 3 de 8 (37,5%) pacientes. Os testes de FeLV e FIV foram negativos em todos os gatos. Os achados ultrassonográficos incluíram intestinos espessados, linfonodos mesentéricos aumentados, baço ou fígado aumentado, pâncreas proeminente e nódulos esplênicos ou hepáticos. Uma massa intestinal mensurável foi identificada em 3 (5,8%) pacientes e derrame peritoneal foi evidente em 10 (19,2%) gatos.

Histopatológico diagnóstico de linfoma estava disponível em 53 (94,6%) casos. As amostras de biópsia incluíram amostras de espessura total (n = 32), endoscópica (n = 19) ou biópsia com agulha (n = 2). Os tecidos amostrados para histopatologia incluíram jejuno, duodeno, íleo, estômago, linfonodos, intestino grosso, fígado e baço. O fígado foi o único órgão amostrado pela técnica de biópsia com agulha. Os três casos restantes (5,4%) tiveram uma combinação de citologia e testes confirmatórios para o diagnóstico. PARR (n = 2) e citometria de fluxo (n = 1) foram usados para confirmar a suspeita citológica de linfoma de pequenas células em três casos. No primeiro caso, os aspirados de um inchaço da pata do antebraço revelaram uma população monomórfica de linfócitos pequenos, descritos como infiltrado linfocitário. A análise PARR foi realizada na amostra citológica e confirmou uma população de células B clonais, consistente com o linfoma. No segundo caso, os aspirados dos linfonodos mandibulares e poplíteos revelaram hiperplasia linfóide, com uma população preocupante de pequenos linfócitos monomórficos. Testes adicionais com PARR confirmaram uma população de células T clonais, consistente com linfoma. Aspirados realizados no fígado, baço e um linfonodo mesentérico no terceiro paciente revelaram aumento do número de linfócitos pequenos, de aparência semelhante aos avaliados na linfocitose periférica (18 740 linfócitos μL-1 no momento do diagnóstico). A citometria de fluxo realizada no sangue periférico confirmou uma expansão acentuada das células T CD4 positivas, fornecendo evidência de suporte suficiente para o início do tratamento do linfoma de pequenas células. Quarenta e nove pacientes (87,5%) foram portanto categorizados como tendo linfoma localizado dentro do trato gastrointestinal. Sete pacientes (12,5%) foram categorizados com linfoma puramente extra-intestinal, com base nos resultados das amostras de patologia e descrições de agrupamento listadas acima.

Trinta e oito pacientes (66,6%) tinham informações de dosagem disponíveis, enquanto as dosagens de 19 pacientes não puderam ser registradas devido ao relato inconsistente. Vinte e oito (75,7%) dos 37 doentes com informação de dosagem de esteróides disponível receberam prednisona ou prednisolona numa dose de 5 mg PO a cada 24 h. Três gatos (8,1%) receberam budesonida a 1 mg PO a cada 24 h e dois gatos (5,4%) receberam prednisona ou prednisolona numa dose de 10 mg PO a cada 24 h. Os restantes quatro gatos receberam doses variáveis de prednisona ou prednisolona . Vinte e um (56,8%) dos 37 doentes com informação de dosagem de quimioterapia disponível receberam clorambucil a uma dose de 2 mg PO de dois em dois dias. Nove (24,3%) gatos receberam uma dose de 2 mg PO na segunda-feira, quarta-feira, sexta-feira e 6 (16,2%) gatos a uma dose de 2 mg PO a cada 72 h. Um gato recebeu 2 mg PO a cada 24 h. A duração média do tratamento foi de 236 dias (média de 331 dias) com um intervalo de 7-1111 dias.

Toxicidade foi incomum e geralmente leve, com 19 gatos (33,9%) sofrendo eventos adversos relacionados à quimioterapia. Um total de 25 eventos foram documentados, mais comumente de baixo grau (Graus I e II em 72,7%, Graus III em 27,3%) mielosupressão em 44,0% dos pacientes (Tabela 2). Cinquenta e dois por cento dos eventos adversos exigiram atrasos no tratamento para tratar a toxicidade, enquanto 32,0% exigiram a descontinuação da prednisona e do clorambucil e posterior início de um protocolo de quimioterapia diferente para continuar tratando sua doença. Quatro por cento exigiram uma redução da dose para a resolução da toxicidade e 4% foram documentados para ter uma resolução completa sem qualquer terapia específica. Os restantes eventos adversos (8,0%) exigiram apenas cuidados de apoio para a resolução da toxicidade.

Moderado a elevações graves em enzimas hepáticas foram documentadas em seis (10,7%) pacientes que receberam quimioterapia. A hepatotoxicidade de grau IV ocorreu em todos esses pacientes com um paciente que apresentava hepatotoxicidade de grau III e de grau IV. Apenas um paciente teve envolvimento hepático de linfoma com base nos resultados das biópsias hepáticas. As enzimas hepáticas estavam elevadas neste paciente no momento do diagnóstico, mas mostraram melhora inicial 142 dias após o tratamento com prednisona e clorambucil. A recorrência das enzimas hepáticas elevadas foi observada 192 dias após o tratamento com quimioterapia com clorambucil, porém, estas elevações melhoraram após a descontinuação do clorambucil. Os outros cinco pacientes tinham doença localizada no trato gastrointestinal (n = 4) sem envolvimento hepático, ou confinados à pata do membro torácico (n = 1). Destes pacientes, três tinham enzimas hepáticas levemente elevadas no momento do diagnóstico e todos passaram a ter aspirados hepáticos realizados antes do início da terapia. Os aspirados foram mais consistentes com colangite em dois casos e a mudança vacuolar no último. Apenas um destes pacientes foi submetido a biópsias no fígado afetado, revelando colangite, sem evidência de linfoma. O paciente com alteração vacuolar documentada no momento do diagnóstico experimentou tanto a hepatotoxicidade de Grau III como a de Grau IV, que se resolveu sem atraso no tratamento ou interrupção da terapia (nenhum tratamento iniciado após documentação de toxicidade). Os cinco pacientes restantes que sofreram hepatotoxicidade de Grau IV necessitaram de descontinuação do clorambucil, o que acabou por levar à resolução da elevação da enzima hepática. O tempo médio para a resolução dos seis pacientes foi de 76,4 dias (variação de 6-228 dias). O paciente com linfoma hepático documentado nunca teve resolução completa da elevação da enzima hepática apesar da melhora inicial durante o tratamento, e foi perdido para acompanhamento 179 dias após a documentação da hepatotoxicidade (369 dias a partir do diagnóstico).

Em 30 dias, 46 gatos (82,1%) tiveram uma resposta ao tratamento baseada na melhora (57,8% de resposta clínica parcial) ou resolução (22,8% de resposta clínica completa) dos sinais clínicos. Em 90 dias, 48 (85,7%) gatos responderam à quimioterapia (50,8% de resposta clínica completa, 35,0% de resposta clínica parcial). Onze gatos (19,6%) foram determinados como não-respondedores no momento de 30 dias, com cinco gatos (8,9%) determinados como não-respondedores no 90º dia. Dois outros gatos foram mortos, um no 84º dia devido a sinais neurológicos considerados não relacionados ao linfoma, com base na avaliação neurológica e resultados de ressonância magnética do cérebro com diagnóstico provisório de doença dismielinizante ou neurodegenerativa e o segundo no 15º dia devido a uma diminuição progressiva na qualidade de vida após o diagnóstico. Vinte e três (41,1%) pacientes desenvolveram doença progressiva durante o período de seguimento, com uma sobrevida mediana livre de progressão de 1078 dias (variação de 7-2479 dias). Localização do linfoma, gastrointestinal vs. extraintestinal, não foi encontrada associada com sobrevida livre de progressão (P = 0,23).

Cinco-três (94,6%) pacientes tinham informações disponíveis sobre o motivo da descontinuação do protocolo de prednisona e clorambucil de primeira linha. Dezoito pacientes (34,0%) foram descontinuados porque estavam determinados a estar em uma remissão clínica e completaram o protocolo de tratamento pretendido de 12 meses. Catorze pacientes (26,4%) foram descontinuados devido a doença progressiva. Quatro pacientes (7,5%) foram descontinuados devido à toxicidade do protocolo e dois (3,8%) devido à não-conformidade do proprietário. Infelizmente, 15 (28,3%) pacientes foram perdidos para acompanhamento ou morreram (n = 2) antes desse momento de coleta de dados e a causa da descontinuação do protocolo não pôde ser determinada.

Vinte e dois pacientes (39,3%) passaram a receber pelo menos um protocolo de resgate após a documentação da progressão da doença. Nove pacientes (16,1%) passaram a receber mais de um protocolo de resgate. O protocolo de resgate de primeira linha mais comum foi a reintrodução de prednisona e clorambucil (n = 9), seguido por um protocolo baseado na COP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona) (n = 6), prednisona e lomustina (n = 5), ou prednisona e ciclofosfamida (n = 2). A taxa de resposta global para quimioterapia de resgate na primeira tentativa foi de 59% (45% de resposta clínica completa, 14% de resposta clínica parcial). A mediana de sobrevivência específica do resgate para todos os gatos foi de 861 dias. Sobrevida livre de progressão dos gatos que receberam reintrodução de prednisona e clorambucil foi significativamente maior que a prednisona e o resgate com lomustina (Fig. 1). Gatos que receberam prednisona e clorambucil de reintrodução foram descontinuados do protocolo inicial após a conclusão do protocolo (66,7%), não conformidade do proprietário (22,2%) ou progressão da doença (11,1%). Os gatos que receberam prednisona e resgate com lomustina foram descontinuados do protocolo inicial devido à progressão da doença em todos os casos.

Quatro pacientes (7,1%) tiveram uma neoplasia secundária diagnosticada durante o período de seguimento. Três pacientes (5,4%) tiveram o diagnóstico confirmado citologicamente de linfoma de grandes células, conseguido através de aspirados do fígado e baço (n = 2), rins (n = 1) e derrame pleural (n = 1). Todos os gatos tiveram o diagnóstico histopatológico de linfoma de células pequenas confinadas ao trato gastrointestinal 522, 681 e 1495 dias antes do diagnóstico de linfoma de células grandes. Dois gatos estavam recebendo prednisona e clorambucil no momento do diagnóstico de linfoma de células grandes e o único paciente estava recebendo apenas budesonida. Os diagnósticos mais recentes realizados antes do diagnóstico de linfoma de células grandes estavam disponíveis em dois pacientes e os resultados da ultrassonografia abdominal revelaram o aspecto normal das vias gastrointestinais, assim como o espessamento da parede intestinal pequena em ambos. Um paciente foi diagnosticado com adenocarcinoma mucinoso cólico 1126 dias após o diagnóstico histopatológico de linfoma hepático. Uma massa colônica foi descoberta na ultrassonografia abdominal e a cirurgia exploratória com biópsias revelou carcinoma. Este paciente passou a viver 222 dias após o diagnóstico com tratamento quimioterápico adicional.

O tempo médio de sobrevivência de todos os gatos com linfoma de pequenas células foi de 1317 dias (variação de 15-2479 dias) (Fig. 2). A mediana do tempo de sobrevida global para gatos com linfoma de pequenas células confinados ao trato gastrointestinal em comparação com locais extra-intestinais foi de 1148 (intervalo 15-2479) e 1375 (intervalo 208-1805) dias (P = 0,23). A mediana geral do tempo de sobrevivência dos gatos que receberam pelo menos um protocolo de resgate não foi significativamente diferente dos gatos que não receberam nenhuma terapia de resgate. A mediana geral do tempo de sobrevivência para gatos que receberam reintrodução de prednisona e clorambucil de resgate foi significativamente maior em comparação com prednisona e lomustina (Fig. 3). Catorze gatos (25,0%) estavam vivos no final do estudo. Vinte e três gatos foram perdidos para acompanhamento ao final do estudo. Dos 19 gatos que morreram, 10 morreram devido a causas relacionadas a tumores e nove devido a causas não relacionadas a tumores. Quatro pacientes foram submetidos a exame post-mortem. Três destes pacientes tiveram evidência de linfoma de pequenas células presentes tanto no trato gastrointestinal quanto no fígado. Um paciente não apresentava evidência de linfoma.